肝细胞癌转化治疗研究进展

许斌 季琳

作者单位：310020 浙江大学附属邵逸夫医院

原发性肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤，发病率为恶性肿瘤第6 位，肿瘤致死率位于第3 位，仅次于肺癌和结直肠癌［1］。研究预测，至2030 年，肝癌将会造成世界范围内约100 万例死亡，其中约50%死亡病例发生在中国。我国原发性肝癌发病率排名第5 位，致死率位于第2位［2］。肝癌严重影响我国人民群众生命健康。大多数原发性肝癌为肝细胞肝癌。我国对肝细胞肝癌的分期采用中国肝癌分期方案（CNLC）。一般认为，当肝癌分期超过IIb时，就不首先采用手术作为治疗方案。临床上，＞50%患者在就诊时，就已处于中、晚期，无法接受手术或射频消融等根治性治疗，转而接受肝动脉栓塞化疗（TACE）或系统治疗。近年来，肝癌系统治疗取得较多重要进展。一些不可切除的肝癌患者在接受系统治疗过程中，肿瘤逐渐减小、降期，从不可切除状态变为可切除状，最终从手术切除中获益。由此开启肝癌转化治疗这个新领域。

1 肝癌转化治疗最新研究

从20 世纪90 年代起，相继报道了一些肝癌经TACE治疗，瘤体缩小后再切除的案例［3］。然而当时普遍认为对于中、晚期肝癌，如果技术上能够手术切除，首选手术切除，其预后好于非手术治疗患者［4-6］。肝癌转化治疗的价值并未受到重视。随着肝癌系统治疗及非手术局部治疗发展，一些研究逐渐发现转化治疗在中、晚期肝癌中的治疗意义。报道发现晚期不可切除肝癌经过抗血管生成药物联合免疫治疗，其中位生存期可达20 个月左右。中、晚期肝癌经过降期获得手术切除后，患者5 年生存率能到达50%～60%，与手术治疗效果相当。由此，肝癌转化治疗的意义获得广泛的认可［7］。

随各项肝癌临床试验结果相继报道，肝癌转化治疗的方法越来越多。主要包括系统治疗与局部治疗两方面。肝癌转化治疗方案多参考既往不可切除肝癌的非手术治疗方案。但评价指标稍有差别。转化治疗意在短时间内缩小肿瘤或去除其他不可切除因素，使患者获得手术切除，进而获得无瘤生存的状态，而既往肝癌治疗方案意在控制肿瘤的进展，从而使患者获得更长时间带瘤生存。显然，两者对肿瘤与个体之间的平衡点把握稍有不同，与后者相比，肝癌转化治疗显得更积极，患者需承担治疗过程的副作用及并发症风险更大，对患者体力要求也更高。

众多转化治疗方案中，靶向治疗药物或抗血管生成药物联合免疫治疗的系统治疗方案已成为不可切除或中、晚期肝癌的重要治疗方式。“靶免”组合以仑伐替尼联合帕博利珠单克隆抗体、贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体、贝伐珠单克隆抗体类似物联合信迪利单克隆抗体、阿帕替尼联合卡瑞利珠单克隆抗体为代表。2019 年7 月，基于开放标签单臂Ib 期临床研究KEYNOTE-524 研究结果，FDA 授予仑伐替尼与帕博利珠单抗组合突破性疗法认定，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌患者。2020 年7 月，JCO 杂志正式公布KEYNOTE-524的研究结果。结果显示“可乐组合”针对晚期肝细胞癌，ORR 为46%，中位总生存期（OS）达22 个月［8］。然而在将“可乐组合”与仑伐替尼联合安慰剂做头对头比较的III 期LEAP-002 研究，该组合未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点，但仍获得21.2 个月的中位OS。在其亚组分析中可发现，HBV 相关肝细胞肝癌可从帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗中获益。我国80%的肝癌患者都伴有HBV 感染。故“可乐组合”仍然可以作为肝细胞肝癌转化治疗的方案之一。除了靶向治疗药物外，抗血管生成药物联合免疫治疗的治疗方案也可作为晚期肝癌转化治疗的方案选择。贝伐珠单克隆抗体联合阿替利珠单克隆抗体的“T+A”方案目前被国内外各大权威指南推荐为晚期肝癌的一线优选方案。该方案的提出基于IMbrave150研究。该研究是一项全球性III 期、多中心、开放性研究，旨在比较“T+A”方案对比索拉非尼在既往未接受过系统性治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）患者中的作用。研究结果显示“T+A”方案，客观缓解率（ORR）为30%，中位OS 为19.2 个月，在中国亚群中，中位OS 达到24.0 个月，显著提高晚期肝癌的生存时间［9］。以上组合均显示出较好的转化成功率，但缺乏不同药物组合之间的比较，对于肝癌转化治疗方案的选择，需要进一步深入研究。

在局部治疗方案的选择中，肝动脉栓塞化疗（TACE）是比较成熟且有效的一种治疗方式，在多年的临床实践中，获得了广泛的认可。局部治疗中，新兴的治疗方式包括肝动脉灌注化疗（HAIC），经肝动脉放疗栓塞（TARE）等。目前对于IIb 及以上的，不具备手术切除条件的肝癌患者，均可尝试采用系统及局部非手术治疗方案进行转化，从而获得手术切除及更好的治疗效果。

2 案例分析

作者所在团队采用TACE 联合“靶免”方案对部分不可切除肝癌进行转化治疗，获得较好的转化效果。此处分享1 例成功治疗巨块肝癌的病例。患者为1 名47 岁男性，治疗前磁共振及增强CT 提示肿块位于右肝VIII 段，约160×118 mm，诊断为CNLC Ib 期。三维重建提示肿块体积巨大，约1,260 cm3，包绕门静脉右支，然而患者左肝外叶体积不足，无法行右三叶切除，属于外科学意义上无法手术切除。经过多学科会诊（MDT）讨论后，该患者接受TACE 联合“靶免”方案的治疗。经过约4 个月的治疗后，患者肿瘤体积较前明显缩小，三维重建提示肿块体积缩小为495 cm3。肿块与门静脉右支间存在间隙，存在手术分离的可行性。而后患者进行了肝V、VIII 段切除手术。术中显示患者右侧肝蒂被完整保留，同时剖开肿瘤可见肿瘤内部大量坏死伴纤维疤痕组织增生。术后病理证实为大片坏死伴纤维组织增生，多核巨细胞聚集，符合治疗后改变。患者术后规律复查，目前已术后随访21 个月，未见肿瘤复发转移征象。

3 肝癌转化治疗仍存在的问题

虽然肝癌转化治疗取得了可喜的成绩，但仍存在较多问题亟待解决。首先是转化治疗患者及方案选择的问题。由中国抗癌协会肝癌专业委员会转化治疗协作组发布的肝癌转化治疗中国专家共识（2021 版）中提出转化治疗的对象为“不可切除”的肝癌，包括外科学和肿瘤学意义上的不可切除。外科学不可切除是指由于患者全身情况，肝功能差，剩余肝体积不够等技术原因不能实施安全的手术切除；而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。该共识指出，对于外科学不可切除的CNLC-Ia 期、Ib 期、IIa 期和肿瘤学不可切除的IIb 期和IIIa 期肝癌患者均可尝试转化治疗。由此可见临床上需要经过转化治疗的肝癌患者在肿瘤及自身一般情况上存在巨大差异，如何为每位患者选择个体化、合适的转化治疗方案是一个棘手问题。目前一些研究提示，HBV 阳性肝细胞肝癌患者更可以从“可乐组合”及“T+A”方案中获益。然而其他因素是否影响药物反应，还需要进一步深入探究。其次是肝癌转化治疗后进行手术治疗的时机选择。作者采用的是MDT形式的评估。当患者完成3 个周期为期9 周作用的治疗后，进行一系列影像学及肿瘤学的评估，而后通过MDT讨论的形式，决定患者后续治疗方案。一般情况下，进行手术的前提是患者转化结果达到肿瘤学及外科学可切除标准。作者认为，若患者由于外科学因素如肿瘤过大、剩余肝体积不足等原因进行转化治疗，若治疗后可获得R0 切除，即可行手术治疗。而对于IIb、IIIa 期等因肿瘤学因素进行转化治疗的患者，可维持转化治疗一段时间（3 个月）后，进行手术治疗。另外，作者在临床工作中发现，若患者前期对非手术治疗反应良好，从影像学角度评估肿瘤活性消失，患者术后复发转移的概率也较小，有利于获得长期生存。

另外，转化治疗方案的并发症情况也是需要密切关注的问题之一。作者发现，大多数情况下，系统治疗及TACE的并发症发生率并不高。其中，“靶免”方案最常见的并发症为皮肤毛细血管增多症，大多经过免疫治疗的患者均会不同程度的出现该并发症。但大多数患者对该并发症的耐受程度较好，未因该并发症停止治疗。另外，其他常见的并发症包括高血压、腹泻、皮炎等，基本可以通过对应药物治疗控制。

4 小结和展望

我国是肝炎大国，也是肝癌大国。据统计，每年有一半左右肝癌病例发生在我国。肝癌严重威胁人民群众生命健康。肝癌发病隐匿，较多患者发现肿瘤时已失去手术机会。中晚期肝癌患者的治疗是临床亟待解决的重大问题。近年来，随着肝癌非手术治疗方案的发展，肝癌转化治疗获得可喜的成果。本文结合临床病例，介绍肝癌转化治疗常用方案，对肝癌转化治疗领域的一些问题作了部分阐述。相信随着治疗药物、治疗方法的不断发展，肝癌转化治疗成功率也会逐渐增加，为晚期肝癌患者带来福音。