妊娠期糖尿病与出生结局的关联研究:脐动脉血流参数的中介作用

潘 颖,周 莉,窦连杰,顾纪俊,黄 丹,黄朝辉,张安慧,陶 红,张 黎,郝加虎, 3

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)是指怀孕期间发作或首次识别的任何程度的葡萄糖不耐受,主要表现为血糖升高和胰岛素抵抗[1]。近年来,GDM发病率急剧上升,发达地区GDM流行率已超过20%[2]。GDM不仅会增加母亲流产、早产的风险,还会促进巨大儿和新生儿窒息等不良结局的发生[3]。脐动脉(umbilical artery, UA)是连接胎儿和胎盘的主要血管通路,传递营养物质并排除代谢物。UA超声检查一定程度能够反映胎儿胎盘循环情况[4]。研究[5]显示,GDM会限制胎盘血管的正常功能,进而影响UA血流参数和胎儿宫内生长发育。但关于GDM与UA参数和出生结局的研究结果并不统一。该研究基于中国安徽—芜湖出生队列(the China-Wuhu birth cohort study, WH-BCS),探究GDM对UA参数和出生结局的影响,并阐明UA参数在GDM与出生结局关联中的作用。

1 材料与方法

1.1 研究对象WH-BCS队列于2020年10月在中国安徽省芜湖市妇幼保健院招募建立。研究对象纳入标准如下:① 预计在芜湖市妇幼保健院产检并分娩;② 无传染性疾病;③ 单胎妊娠;④ 签署知情同意书,同意在指定孕周接受问卷调查和超声检查。排除标准:① 未在本院分娩或未进行超声检查信息缺失的孕妇;② 采用辅助生殖技术受孕的妇女;③ 有糖尿病家族病史的孕妇。孕妇现场填写孕期健康调查问卷,收集孕产妇年龄、身高、怀孕前体质量、疾病史、家庭收入和文化程度等人口统计学资料和相关环境暴露基线信息。截至2022年6月,WH-BCS中共有189例孕妇被诊断为GDM,在非GDM孕妇中按同年龄组、孕前体质量指数(body mass index, BMI)(±2 kg/m2)的原则进行1 ∶1配对选择189名正常孕妇作为对照组。课题组随访WH-BCS孕妇妊娠结局。本研究已通过安徽医科大学伦理委员会审批(批准号: 20180081),所有研究对象均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1GDM诊断标准 根据国际糖尿病研究小组发布的妊娠糖尿病诊断标准,研究人群在怀孕24～28周内通过75 g口服葡萄糖测试被诊断出患有GDM。GDM的诊断标准为:① 空腹血糖≥5.1 mmol/L;② 1 h血糖≥10 mmol/L;③ 2 h血糖≥8.5 mmol/L。满足任意一个条件即可诊断为GDM。被诊断为糖尿病的孕妇遵从医嘱进行膳食控制,没有进行胰岛素治疗。根据孕晚期血糖数据,按空腹血糖≥5.3 mmol/L或餐后2 h血糖≥6.7 mmol/L将GDM孕妇分为血糖控制不良组(n=63)和控制良好组(n=126)。

1.2.2一般临床资料收集 在医疗记录中导出新生儿分娩数据,包括出生体质量、分娩方式、分娩孕周和胎儿性别,以及UA血流参数,包括收缩期峰值流速/舒张末期流速(peak systolic velocity/end diastolic velocity, S/D)、搏动指数(pulsatility index, PI)和阻力指数(resistance index, RI),并根据测量时孕周计算Z评分。胎盘形态指标在其分娩后30 min内,由专业的研究人员进行称重和测量。小于胎龄儿(small for gestational age, SGA)、适于胎龄儿(appropriate for gestational age, AGA)和大于胎龄儿(large for gestational age, LGA)分别被定义为小于第10百分位数、第10～90百分位数和大于第90百分位数的妊娠年龄调整出生体质量。

1.2.3中介效应模型 数据共线性诊断显示,UA参数间存在多重共线性。鉴于既往研究[6]提示,UA的S/D指数是反映胎盘血流灌注情况的敏感指标。故选择UA的S/D指数作为中介变量,运用SPSS 23.0软件中Process 4.0过程进行中介效应检验,考察UA参数在GDM与出生体质量间的中介效应。

1.3 质量控制所有调查人员均在调查前经过了系统的培训,并配有调查员负责问卷信息的审核工作,以确保问卷信息的完整和真实。医疗记录从医院信息系统中统一导出,再由调查员逐一审核,剔除非WH-BCS队列人员信息。

2 结果

2.1 一般统计学资料三组孕妇在平均年龄、平均分娩孕周、文化程度、家庭年收入和孕期增重等方面差异无统计学意义(P>0.05)。与对照组相比,控制不良组的孕前BMI明显更高(P<0.05)。见表1。

表1 孕妇及其新生儿的人口统计资料(n)

2.2 GDM与出生结局和UA血流参数的关联分析方差分析发现,控制不良组和控制良好组的UA血流参数Z评分值均高于对照组(P<0.05)。控制不良组出生体质量、胎盘重量、胎盘长度高于对照组(P<0.05)。控制良好组与对照组之间的差异无统计学意义。见表2。

2.3 UA血流参数与出生结局的线性回归模型分析单因素线性回归模型分析结果显示,三组的UA血流参数Z评分均与出生体质量呈负相关,在校正年龄、孕前BMI、孕期增重等潜在混杂因素后,上述关联依然存在。而控制不良组S/D、RI指数Z评分与身长呈负相关,在模型校正后关联不具有统计学意义。见表3。

表3 UA血流参数与出生结局的线性回归模型分析

2.4 UA血流参数在GDM与出生体质量关联间的中介效应分析中介效应分析显示,与对照组相比,GDM血糖控制不良与新生儿出生体质量的直接效应值为224.86(95%CI: 116.15～333.58),间接效应值为-58.41(95%CI: -106.40～-19.65),中介效应显著,占总效应的25.98%。血糖控制良好与出生体质量总效应值为-59.89(95%CI: -149.36～29.57),总效应不显著,无中介效应。见图1、表4。

图1 中介效应路径模型

表4 UA S/D Z评分在GDM与出生体质量关联间的中介分析

3 讨论

GDM作为常见的妊娠期并发症,严重危害母婴健康。在专业医师的指导下,大部分孕妇能有效控制血糖水平,而部分孕妇血糖水平依旧居高不下,面临更高的妊娠风险。本研究显示,血糖控制不良会导致新生儿出生体质量显著增高和LGA发生率上升,控制不良组LGA发生率为19.05%,远超过控制良好组的5.56%和对照组的9%。而控制良好组和对照组间差异无统计学意义,与胡玉菊 等[7]的研究结果基本一致。提示血糖控制良好有助于GDM孕妇控制胎儿体质量增长。GDM孕妇有必要在专业医师的指导下严格控制血糖水平以更好地保护胎儿健康。

UA超声作为临床常用的产前检测手段,任何一项指标的异常升高都有提示胎儿宫内缺氧作用。Wei et al[8]发现,GDM孕妇UA参数显著高于正常孕妇。本研究根据孕晚期血糖水平将GDM孕妇再分组,结果显示,无论是血糖控制不良组还是血糖控制良好组,其S/D、PI、RI Z评分均高于正常组。但在胎盘形态上,仅发现血糖控制不良组的胎盘重量和胎盘长度显著增高。表明血糖水平对UA和胎盘形态的不同影响。Wong et al[9]证实,GDM对胎盘形态的影响主要在孕晚期,孕晚期GDM组的胎盘体积显著增高。而早在血糖升高之前,GDM便对胎盘血管产生影响,孕早期GDM组的胎盘血管指数显著降低。

多因素线性回归模型分析发现,UA血流参数Z评分与出生体质量呈负相关,研究结果与国外研究[10-11]基本一致。Jamal et al[10]的研究发现,S/D、PI指数与新生儿出生体质量呈负相关,PI指数是预测胎儿出生体质量的敏感指标。而Liu et al[11]表示,UA PI和RI指数与出生体质量呈负相关,但并未发现S/D指数的显著相关性。上述结果间的差异可能与潜在混杂因素和样本量有关,两项研究都是小样本研究且均未控制混杂因素,因此需要大型的前瞻性队列研究进一步验证。

进一步考察UA血流参数在GDM与出生体质量间的中介作用发现,与对照组相比,血糖控制不良通过干扰UA正常功能影响胎儿体质量,中介效应值为-58.41(95%CI: -106.40～-19.65),占总效应的25.98%。这可能与长期高血糖状态引起的胎盘功能受损有关。研究[12]显示,GDM会影响胎盘组织中血管内皮生长因子mRNA和蛋白质的表达,造成末端绒毛血管的退行性改变。并增加绒毛性纤维蛋白坏死、绒毛水肿、纤维肌肉硬化等病变的风险[13],进而导致UA血流参数升高。而增高的UA血流会促进胎盘血管壁的增厚和细长绒毛血管的形成[14-15],继而影响胎儿宫内生长。

本研究基于WH-BCS,采用前瞻性队列研究设计,探讨UA血流参数在GDM与出生体质量间的中介作用。结果提示当GDM孕妇血糖升高时,应重点关注孕妇的UA超声结果。UA血流参数有助于临床医师判断胎儿宫内情况,采取有效干预措施。本研究尚有不足之处:首先,B超检查虽然由专业的医师进行,但不同医师之间存在测量偏倚。其次,研究的样本量较小,结果存在一定误差。再者,研究仅在当地一家妇幼保健院进行,研究对象不够全面,存在一定的选择偏倚。

总之,GDM会导致UA血流参数上升,血糖控制不良会促进胎儿体质量增长。孕晚期UA血流参数可用于指示GDM孕妇新生儿出生体质量,以更好地监测胎儿宫内生长情况,保护母婴健康。