早期干预预防带状疱疹后神经痛临床进展*

章 阳 金 毅,2△

（1 徐州医科大学，徐州 221004；2 南京大学附属金陵医院疼痛科，南京 210002）

带状疱疹后神经痛 (postherpetic neuralgia, PHN)是带状疱疹(herpes zoster, HZ)最常见的并发症，最常见于胸部，其次为颈肩部和腰部。病人早期可发生痛觉超敏和痛觉过敏[1]，临床表现为持续性、自发性疼痛，如烧灼样、针刺样、电击样疼痛等，通常伴有感觉过敏、异常或缺失。总体来说，一旦发生PHN，有研究[2]认为临床治疗有效率不超过50%，尤其是对病程持续1 年及以上和难治性PHN的病人。即使口服药物可以缓解疼痛，但多数病人需要长期服药维持，并且口服药物的不良反应对病人也造成较大的困扰。微创介入治疗包括神经阻滞、脉冲射频、神经电刺激和理疗等效果也不尽如人意。近年研究者的目光更多聚集于HZ的早期镇痛治疗，微创治疗早期HZ 疼痛病人的文献研究提出相较于形成PHN 后再治疗，早期治疗疼痛的疗效更佳，并可高效预防PHN 发生。但这一观点尚欠缺大样本临床队列研究来证实。HZ 早期干预、有效预防PHN 发生已成为临床研究和治疗的新方向。本文就此两方面对近年临床进展进行综述。

一、理念的更新

基于慢性疼痛为“疼痛超过3 个月”的定义，国际疼痛学会 (International Association for the Study of Pain, IASP) 将PHN 定义为病人感染水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus, VZV)皮疹出现后至少持续3 个月的疼痛[3]。但众多研究发现，疱疹爆发后受损神经支配的表面皮肤迅速出现外周敏化和痛觉过敏，而外周敏化是慢性神经病理性疼痛的重要作用机制之一，早期疼痛程度亦是形成PHN 的危险因素之一。基于这样的认识，国内将PHN 定义为皮疹愈合后持续至少1 个月或以上的疼痛[1]。这种定义的更新实质上是对疾病认识和治疗理念的提升，凸显早期积极治疗带状疱疹神经痛的重要性，因为形成PHN 后治疗的有效率不尽如人意。

二、早期治疗与PHN 的预防

1.抗病毒治疗

（1）病毒与PHN 的关系：史海军等[4]认为测量急性HZ 病人血浆神经元特异性烯醇化酶(neuronspecific enolase, NSE)、中枢神经特异性蛋白 (S100β)水平和疱液中水痘-带状疱疹病毒 DNA 载量可评估HZ 病情程度，并与病情严重程度均成正相关性，对PHN 的预测有一定的价值。他们的研究还提出HZ 病人血浆中IgG、IgM、IgA 含量与镇痛神经递质β-内啡肽呈正相关，而与致痛相关调节肽P 物质(substance P, SP)、降钙素基因相关肽 (calcitonin gene related peptide, CGRP) 呈负相关，VZV 病毒可直接诱导机体产生IgA、IgG 和IgM 抗体，阻碍机体IgA、IgG 和IgM 分泌，增加病人疼痛强度。还可因体内VZV 清除不彻底，致使愈后病毒载量再次升高，增加PHN 的发生率，但其含量变化对预测HZ病情程度无相关，对推测PHN 具备一定的价值[5,6]。

（2）HZ 的预防：接种HZ 疫苗可预防HZ 发生，降低PHN 发生率，缩短HZ 的持续时间。对放、化疗的癌症病人、正在使用免疫抑制剂、激素、JAK抑制剂（Janus 激酶）、生物制剂的免疫病病人（如类风湿、红斑狼疮、血管炎、炎性肌病等），尤其是大于60 岁的老年病人特别建议接种。

目前临床使用的HZ 疫苗主要包括非活性重组糖蛋白E 疫苗和减毒活疫苗两种。Zostavax 为人带状疱疹减毒活疫苗，2006 年5 月获美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准上市。Zostavax 可使60 岁以上成年人HZ 患病率降低51%，HZ 病人PHN 的发病率降低67%，但Zostavax随病人年龄增长有效率明显下降，且随接种时间延长效力逐步下降，第5 年有效率仅为40%。因为是活疫苗，也存在潜在的感染风险。减毒活疫苗皮下注射，需接种1 次。Shingrix 为基因重组亚单位疫苗，较Zostavax 更为安全，2017 年10 月FDA 批准上市，2020 年6 月在中国正式销售。Shingrix 可使HZ 发病率降低97%，PHN 发病率降低91.2%，高龄病人的有效率仍大于90%。Shingrix 肌内注射，一共需要接种2 剂，两剂之间间隔2～6 个月。完成两剂接种后，可以免疫约4 年的时间[7]，保护效力持久性还需继续研究。

（3）抗病毒治疗：抗病毒治疗是HZ 病人重要的治疗之一。我国目前常用的抗病毒药物有阿昔洛韦、泛昔洛韦和伐昔洛韦。《带状疱疹中国专家共识》认为疱疹新发48～72 h 内使用最为有效，可降低PHN 发生率[8]。推荐口服用量：阿昔洛韦，400～800 mg，每日5 次；伐昔洛韦，300～1000 mg，每日3 次；泛昔洛韦，250～500 mg，每日3 次；静脉注射阿昔洛韦，5 ～10 mg/kg，每日3 次；均需要连用7 日。对于肾功能不全或出现肾功能持续下降的病人，使用抗病毒药物的种类和剂量均应调整，并密切关注血肌酐水平[8]，复合其他疾病的病人抗病毒药物选择更应慎重。

溴夫定 (Brivudin) 是一种具有抗病毒活性的胸苷核苷类似物，对单纯疱疹病毒l 型 (HSV-l) 和VZV 具有强效的抗病毒活性，是阿昔洛韦和喷昔洛韦的200～1000 倍[9]。

在VZV 感染的细胞中，溴夫定被磷酸化为三磷酸形式，与病毒DNA 聚合酶相互作用并抑制病毒复制。研究显示，在疱疹爆发72 小时内使用溴夫定可快速抑制病毒复制，HZ 病人在镇痛时间、止疱时间和结痂时间三个方面上均较使用常用抗病毒药有明显改善[8,10]，并且不良反应发生较少。在一项大型多中心研究中，与泛昔洛韦相比，溴夫定被证明对疼痛和皮疹具有相似的疗效和耐受性[11]。与使用阿昔洛韦800 mg，每日5 次相比，每日使用溴夫定125 mg的HZ 病人，发展成为PHN 的相对危险度下降25%。

溴夫定主要用于免疫功能正常的成年急性HZ病人的早期治疗。病人于出现皮疹72 小时内或水疱出现48 小时内使用，成人口服125 mg，每日1 次，连续7 日。每日尽量在相同时间服药。对于肝肾功能不全的病人，不需调整剂量[10]，7 日后不建议继续服用本品。溴夫定可与5-氟嘧啶类的药物（如卡培他滨、氟尿苷、替加氟或氟胞嘧啶）相互作用，导致氟嘧啶毒性增加，具有潜在致死性。

常用的抗病毒药物能否预防PHN 发生尚不明确，溴夫定或许会带来希望，但仍需大量临床研究提供依据。

2.调节免疫

（1）体液和细胞免疫与PHN 的关系：Sutherland 等[12]认为HZ 病人外周血CD4+T 细胞和CD8+T细胞的绝对数量明显降低，尤其在老年HZ 病人的外周血中，PHN 病人的CD8+T 细胞数量下降的幅度更大。Xing 等[13]分析了急性HZ 病人外周血中T 淋巴细胞亚群的变化，重症HZ 病人调节性T(regulatory T, Treg) 细胞活化增强，抑制CD4+T 细胞对病毒的免疫能力。马学良等[14]提出HZ 病人CD4+T 细胞减少的同时还存在活化功能障碍，表现为CD28、CD80 和CD86 分子表达下降，通过抑制B7/CD28 协同表达。

陈晓彤等[15]研究显示在老年PHN 病人外周血中，辅助性T 细胞17 (T helper cell 17, Th17) 的含量及 IL-6、IL-17 表达水平显著降低，Treg 细胞含量、IL-10 和TNF-α 表达水平显著升高，这或许与TNF-α诱导了Treg 细胞的生成，抑制Th17 细胞的分化有关。与上述研究不同的是Zhu 等[16]认为急性HZ 病人外周血IL-6 异常升高的病人形成PHN 的可能性更大。由此可见，细胞免疫相关指标对评估HZ 病情程度和预测疾病发展有重要作用，但个别结论尚有一些争议，还需进一步大样本研究证实。

既往的研究[17]认为HZ 病人外周血IgG、IgM、IgA 含量会随免疫激活而上升，田琼等[18]的结果却表明重度HZ 病人外周血IgE 含量、IgG1/IgG2、IgG3/IgG4 比值均低于轻中度HZ 病人，提出免疫球蛋白与HZ 严重程度有一定的关联性。最新的研究发现，黏膜相关恒定T 细胞(mucosal-associated invariant T, MAIT)改变对HZ 病人免疫起重要作用，检测MAIT 频率及功能对于判断病情程度和治疗效果具有重要作用[19]。因此，通过早期检测HZ 病人外周血中T 细胞功能、炎性因子和免疫球蛋白水平，可以帮助临床评估病人病情程度，对预防PHN 的发生有积极的意义。

（2）调节免疫治疗：干扰素(interferon, IFN)是一种高活性的信号糖蛋白，具有抗病毒、抗增殖、免疫调节、以及细胞毒性等多种生物活性。IFN 应用于HZ 治疗的机制有：①抗病毒作用：IFN 除了在VZV 复制周期的不同时期中阻断病毒的复制和增殖外，还可通过抑制胸腺嘧啶激酶活性，降低病毒繁殖速度，促进机体清除病毒。②免疫调节作用：IFN 通过促进T 淋巴细胞和 B 淋巴细胞细胞因子的释放，增强NK 细胞活性，调节机体免疫活性。③镇痛作用：IFN 可与阿片受体结合发挥镇痛作用，与β-内啡肽有协同镇痛作用。

临床常用的为重组人α 干扰素(IFN-α)，对急性HZ 病人可皮下注射100～300 万IU，隔日1 次，持续3～5 次。外用可选择重组IFN-α 喷雾剂，每次每部位2 喷，每日3～4 次，疗程为10～20 天。凝胶/乳膏涂抹患处，每日4 次，连续用药15 天；也可采用IFN-α 注射液局部湿敷，每次10 min，每日2～3 次，连续使用10～15 天。IFN 治疗HZ的使用时间短，不良反应均为一过性，且症状轻微，通常不影响临床治疗，停药后可自行恢复。干扰素治疗HZ 疗效较为显著，可抗病毒、缓解疼痛、促进组织愈合、缩短病程，对预防和缓解PHN 均有积极的意义[20]。

胸腺肽(thymosin)是胸腺组织分泌的具有生理活性的一组多肽。临床上常用的胸腺五肽(thymopentin)是人工合成的胸腺生成素的五肽片段，有免疫刺激的功效，能够调节人体免疫功能。胸腺五肽能够改善机体免疫功能，增强细胞免疫功能，诱导T 细胞分化、增殖过程，增强巨噬细胞和自然杀伤细胞活力。胸腺五肽联合抗病毒应用可快速修复皮损和缓解疼痛，有效率可达90%以上[21]。尽管在为数不多的临床研究中，胸腺五肽早期治疗HZ 展现出积极的治疗效果，但仍需获得更多的循证医学证据的支持。

3.神经保护

（1）神经损伤与PHN 的关系：研究证实，VZV 感染后再活化是引起HZ 的重要机制。当机体免疫力下降，潜伏在脊髓背根神经节中休眠的病毒被激活。一方面，新合成的病毒颗粒可以沿所有类型的感觉神经元的轴突进行运输，导致周围感觉神经损伤，对抑制伤害性疼痛信号传递的能力降低，痛觉阈值下降，并产生自发性异位放电。另一方面，VZV 诱导的神经炎症可继发性损害中枢性疼痛抑制途径，启动和维持中枢敏化的形成，表现为中枢对正常刺激的反应增强。研究显示，HZ 病人严重皮损面积> 5%、重度疼痛、初治时间≥3 天均会导致PHN 发病率的明显上升[22]。

（2）神经保护治疗：神经保护药物可以提高镇痛药物和介入治疗的有效率，促进受损神经修复和功能恢复。这些药物包括甲钴胺[23]、维生素C[24]、B 族维生素[25]、神经生长因子[26]、神经妥乐平[27]等。针对神经保护的治疗，对加速神经修复、缩短HZ 的病程和预防PHN 的发生具有积极意义，但仍需要更多的临床实践和研究来充实循证证据。

4.疼痛控制

（1）HZ 急性期疼痛与PHN 的关系

HZ 病人疼痛程度与范围与PHN 的发生关系密切。前驱痛程度强烈预示受累神经节内 VZV 早期复制，并造成严重的神经损害，而临床由于疼痛与皮疹出现时间具有不确定性，常常因不能及时得到有效治疗而增加了PHN 发生的风险。研究表明，HZ 病人急性期疼痛越剧烈，PHN 发生的可能性越大[22,28]。

（2）早期控制HZ 病人的疼痛

糖皮质激素：关于是否应用糖皮质激素治疗HZ 仍存在争议。HZ 急性发作早期全身应用糖皮质激素并逐步递减可以抑制和减轻炎症，缩短急性疼痛的持续时间和皮损愈合时间，但糖皮质激素同时具有免疫抑制效应。《带状疱疹中国专家共识》推荐早期全身使用中等剂量糖皮质激素（如口服泼尼松每日30～40 mg），并逐渐减量，疗程1～2 周，对使用激素禁忌的病人亦避免使用。早期全身使用激素是否能预防PHN 尚无定论，而对已形成PHN的病人使用糖皮质激素的用法多为局部神经阻滞混合药液。目前有研究提出，早期接受局部神经阻滞的病人在长期缓解疼痛、有效率和减少全身不良反应等方面较单用药物更有优势[8,29]。

抗惊厥药：抗惊厥药普瑞巴林和加巴喷丁是众多指南推荐的治疗PHN 的一线药物，目前已越来越多的用于带状疱疹神经痛的早期治疗[3]。

Ghanavatian 等[30]在对口服加巴喷丁预防PHN发生的研究中提出，接受加巴喷丁口服的糖尿病及非糖尿病病人，与未接受预防治疗的病人相比，加巴喷丁可明确降低糖尿病性和非糖尿病性PHN 发生率。普瑞巴林在国内的适应证仅用于治疗PHN，但目前被广泛用于急性期带状疱疹神经痛的治疗。王媛等[31]在回顾性分析300 例HZ 病人后得出，早期口服普瑞巴林治疗较不治疗组可有效缓解疼痛并降低PHN 发生风险，这一差异可能与普瑞巴林影响机体T 细胞表达水平，提高病人免疫力有关。

（3）介入治疗

神经阻滞：神经阻滞(nerve block, NB)是指在神经干、丛、节的周围注入糖皮质激素和局部麻醉药等药物，阻断痛觉神经传导，改善血液循环以及抗炎作用[32]。

急性HZ 往往也伴随着强烈的疼痛，宋旭东等[33]对急性期HZ 病人接受神经阻滞治疗疗效进行分析探讨，结果显示早期接受神经阻滞治疗可降低疱疹愈合后PHN 发病率。虽然HZ 早期行神经阻滞的研究证据较少，但HZ 病人早期行神经阻滞治疗缓解疼痛是有效和推荐的，对抑制HZ 向PHN 转化的可行性还需要大量研究数据证实。

脉冲射频治疗：脉冲射频 (pulsed radio frequency,PRF) 通过脉冲电流阻止细小无髓鞘神经纤维的神经冲动传导，这种温度低于42℃的丛集性超高频电流对神经纤维结构不产生破坏作用。

近期一项研究[34]提出早期进行PRF 治疗相比3 个月以后再治疗，病人的疼痛评分和睡眠质量明显改善，发生爆发痛的病人比例更低，短期和长期缓解有效率相比晚期干预组更高。施丽燕等[35]对25 例急性三叉神经第一支HZ 病人早期给予PRF治疗，与神经阻滞相比PRF 的长期有效率高达96%，后期PHN 发病率为0%。但研究的样本量较少，得出早期PRF 治疗有助于HZ 病人快速康复和PHN 预防的结论和临床推广还需要更多研究结果提供依据。

短时程脊髓电刺激 (temporary spinal cord stimulation, tSCS) ：是指病人体内植入电极，仅保留7～14 天，疼痛缓解后随即撤出。相比永久性植入式电刺激具备治疗周期短、治疗费用少和并发症少等优势。近来越来越多的研究提出，对于药物和其他侵入性治疗无效或效果不佳的带状疱疹神经痛病人，tSCS 治疗不仅可以有效缓解疼痛，还可显著减少PHN 的发生率[36～38]。tSCS 的作用机制尚无定论，可能与SCS 降低脊髓背角神经元的活化、减少伤害性信息传入以及抑制外周和中枢敏化有关。《经皮穿刺短时程神经电刺激治疗带状疱疹神经痛中国专家共识》认为，tSCS 可显著改善急性HZ 病人疼痛感，且病程越短，治疗效果越明显，预后转变PHN的概率可大幅下降[39]。已有一项临床随机双盲对照研究证实，tSCS 治疗带状疱疹神经痛明显优于脉冲射频治疗[40]。国内外电刺激用于治疗HZ 的研究不足，但不能否定其治疗急性HZ 疼痛的有效性，tSCS 或成为未来治疗急性HZ 的重要方法。

三、小结

PHN 是疼痛科临床治疗的顽症之一，积极预防HZ，在HZ 早期积极干预和治疗，包括抗病毒、抗炎、神经保护治疗和调节病人免疫功能，快速、持续缓解HZ 病人的疼痛是重中之重，是预防PHN发生的重要措施。尽管理念已更新，但临床对积极预防PHN 的理念仍未得到普遍重视。目前神经阻滞和神经调控技术是疼痛科治疗神经疼痛的重要武器，王家双[41,42]对带状疱疹神经痛划分为四种，分别为激惹型、麻痹型、混合型和无激惹型，提出不同疼痛类型对同种治疗方法可能有不同的效果，因而准确辨别疼痛类型，选择合适的治疗方式、穿刺方法和药物值得进一步研究和逐步推广，这对疼痛科的发展至关重要。但无论是药物治疗还是侵入性治疗，对HZ 病人来说治疗窗口都应该前移，这对降低PHN 发生率是极其重要的。

利益冲突声明：作者声明本文无利益冲突。