深部脑刺激外侧僵核治疗抑郁样行为的机制

针对难治性抑郁，深部脑刺激(deep brain stimulation, DBS)是一种很有前途的疗法。临床和基础研究均提示，外侧僵核(lateral habenula, LHb)是大脑的“反奖励”核团，是DBS 治疗的潜在靶点。LHb 位于丘脑的背侧，连接前脑和脑干的单胺类核团，如腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA)和背侧中缝核(dorsal raphe nucleus, DR)。在多种抑郁模型，LHb 电活动增加，尤其是簇状放电 (burst firing)，参与抑郁的发病机制。本研究目的在于，深入探讨LHb DBS 治疗抑郁样行为的效果及其机制。主要研究结果：（1）与对照组相比，大鼠经历5周慢性不可预期性轻度应激 (chronic unpredictable mild stress, CUMS) 刺激，可出现抑郁状态，表现为糖水偏好降低，探索行为减少，强迫游泳过程中不动时间延长及挣扎时间减少等。（2）LHb DBS 治疗2 周（强度150 μA，频率130 Hz，波宽90 μs，每日2 h），可明显缓解CUMS 组大鼠的抑郁状态。（3）在体电生理记录显示，与对照组相比，CUMS 大鼠LHb 神经元放电活动增加，并且簇状放电增加。（4）LHb DBS 治疗后3 天，可明显降低静息状态下CUMS 大鼠的簇状放电，效果持续到7 天。进一步研究发现，DBS 还可以降低厌恶刺激 (air puff) 引发LHb 神经元放电增加。（5）LHb 的下游核团主要包括VTA 和DR。LHb DBS 可以降低LHb-VTA 从theta 到low gamma 的连接度，但不影响LHb-DR 的连接度。在CUMS大鼠，LHb DBS 可以翻转厌恶刺激对LHb-VTA 连接度的影响。结论：LHb DBS 具有抗抑郁作用，其机制为降低局部神经元的兴奋性，调节LHb-VTA 连接度。因此，LHb 是DBS 治疗的潜在靶点。