缝线表面修饰和改性的现状及其在眼科的应用

盛思婷 徐经纬 徐雯

在外伤创面和手术切口的愈合中，缝合线是不可或缺的一部分。其主要目的是将伤口、手术切口和组织固定在一起，促进和加快愈合过程并尽可能不形成瘢痕[1]。理想的缝合材料应该具有稳定、抗感染、组织反应小、抗拉强度高、打结容易且线结牢固[2-3]。为此，研究者们致力于缝线表面修饰和新型性能的开发，具有抗菌载药、预防瘢痕、促进伤口愈合、形状记忆、生物传感甚至能监测伤口的缝线实现了一定的临床效用。

缝线在眼科手术中也不可或缺。2007 年有文献报道，全球每年有超过1200万次手术使用常规尼龙缝合线闭合眼部伤口和切口[4]，而之后的报道称尼龙缝线的使用增加了眼科术后感染的风险，并可能产生术后散光等并发症[5]。鉴于眼部组织免疫环境的特殊性及其结构对视物的影响，现代眼科缝线对抗菌活性、机械强度等有着更高的要求。现阶段研究发现，基于现有外科缝线的修饰与改性方法，可以通过在缝线制造流程中掺入生物活性物质以及对现有缝线进行物理或化学修饰从而赋予眼科缝线抗菌活性，使其机械强度与组织相配。此外，新型缝线材料的开发进一步拓展了缝合线新性能的可能性。虽然这些性能改进能满足绝大多数手术缝合的要求，但远不能达到理想缝线的效果，其在体内的应用也远远不够。同时眼用黏合剂及激光焊接技术等新型愈合方式的出现对眼科缝线的使用产生了冲击，但由于它们价格高昂、有传播疾病的风险且存在热损伤等缺陷，缝线仍是眼科手术的首选。因此眼科缝合线的改性很重要并将成为未来的研究方向。

1 外科缝线的表面修饰及改性

现行临床通用的外科缝线主要分为可吸收和不可吸收两类。可吸收缝线无需拆线即可缓慢降解，局部组织炎症反应少，但无法长期保持缝合张力，代表类型如羊肠线、聚乙醇酸（Polyglycolic acid，PGA）、聚二恶烷酮等。不可吸收缝线的机械强度优于前者但需拆线，生物相容性差易引发感染，代表类型如丝线、聚乙烯、聚丙烯（Polypropylene，PP）、金属丝线等。由于可吸收缝线良好的生物相容性和较小的体内残留及炎症反应，临床应用多以合成可吸收缝线为主[6]。然而，现有合成缝合线的技术远远不能满足现代外科手术的需求，因此研究者们不断对现有缝线进行改进并寻求新型的缝合材料。

1.1 外科缝线的表面修饰

1.1.1 物理修饰 物理修饰是最简单的表面修饰法，浸涂法与电荷吸附是其中最常用的2 种。浸涂法是将缝线浸没在溶液中，形成与表面无化学结合的异质包覆层，多篇文献中均提到运用浸涂法实现缝线表面涂覆以达到某种功能。Lee等[7]将天然葡萄柚籽提取物浸涂聚乳酸-乙交酯（Polylactic acid-polyglycolic acid，PLGA）缝合线实现了对金黄色葡萄球菌和埃希氏菌DH5α的抗菌作用。电荷吸附法是通过静电相互作用将载体负载到缝线上。Rakhmatullayeva等[8]用逐层吸附法将带相反电荷的聚电解质利用静电相互作用逐层固定在缝线上，使得抗菌剂很容易穿透涂层并沉淀在缝线上，显示出良好的机械强度和稳定的抗菌活性。

1.1.2 化学修饰 缝线的物理修饰虽然简便易行，但达到的抗菌、药物缓释等效果却不稳定，化学修饰则能使缝线的性能稳定并进一步多样化，最常见的有表面接枝法、离子交换法、加成法。表面接枝法是对缝线材料表面进行官能化处理，再将活性药物的可裂解键作为侧基连接到聚合物缝线上[9]。Bhouri等[10]通过低压氧等离子体产生过氧化氢并在聚对苯二甲酸二醇酯表面进行丙烯酸接枝，再用壳聚糖对缝线涂层，发现其机械强度不受影响且对多种细菌产生明显的抗菌活性。Ichhpujani和Goyal[11]将注射泵挤出的海藻酸钙纤维浸入氯化铜-甘油溶液中进行离子交换制成海藻酸铜纤维，其对加速伤口愈合及力学强度恢复具有明显效果。Tummalapalli等[9]提到基于碘和聚维酮碘的抗菌尼龙6缝线的开发时，发生的化学相互作用便是加成反应——尼龙6主链上酰胺基的氧或氮上的孤对电子，被提供给碘或聚维酮碘从而形成尼龙6-碘加合物，使其保持足够的机械强度和抗菌性。

1.2 外科缝线的改性

1.2.1 抗菌载药性能 缝合线的植入被认为是造成手术部位感染的主要原因，容易发生微生物粘附、定植和生物膜的形成，而生物膜的出现进一步保护微生物免受宿主防御机制的侵害[9]。因此如何去除生物膜以及如何防止它的出现成为研究者们探究的热点，拥有抗菌性能的缝合线应运而生。至今，制备抗菌缝线的过程可大致分为“Online”和“Offline”两类[9]。

“Online”往往通过共混、复合和药物结合将生物活性成分在第1 步纺丝工艺中添加。纺丝工艺最常可分为静电纺丝、熔融纺丝和湿法纺丝三类。静电纺丝是将药物-聚合物混合物溶解在挥发性有机溶剂中，施加电场使得1束带电的聚合物以细流形式从液滴尖端抽出，喷射到接地的收集器中制成多孔纳米纤维缝线[12]。熔融纺丝是将药物-聚合物熔体通过喷丝头毛细管挤出并进行热拉伸制成纤维[13]。湿法纺丝是将聚合物溶解在溶剂中再挤到反溶剂中沉淀形成纤维[14]。

“Offline”则主要体现在编织工艺及涂层工艺中，常通过浸涂、接枝等表面修饰实现。缝合线根据结构可分为单丝、复丝、加捻、编织等，为了保持适当的机械性能并实现理想的药物释放，人们研究出了具有芯-壳结构的缝线[15]。Chen等[16]将芯线和壳线通过二浸二辊涂布机进行抗菌涂层后编织成线实现了理想抗菌效果。Padmakumar等[17]则通过改良静电纺丝法制成聚左旋乳酸（Poly-L-lactic acid，PLLA）芯纱并用相同方法电纺出载药壳层，制成了高强度、可控药物释放的电纺芯鞘缝线。

1.2.2 机械性能 研究显示对缝合线进行处理和修饰往往会影响其机械强度、抗张力强度等机械性能从而影响到伤口的闭合[15,18]，因此如何在对缝合线进行修饰的同时维持其本身的机械性能或减少其机械性能的下降很重要。Lee等[18]在光学显微镜下将载有布洛芬的PLGA片编织在缝合线表面，通过直拉和打结试验以及体外药物释放实验发现缝合线的机械性能未出现下降反而有所改善，药物释放也更为持续。

此外，新型缝合材料的出现也为缝线机械性能的改善作出贡献。Guan等[19]受中国谚语“藕断丝连”启发报道了1种具有高强度、高韧性、高拉伸性和良好的能量耗散性的仿生水凝胶纤维，相比商业外科缝线可以承受更高的压力而不会导致伤口破裂，从而降低了继发性损伤的风险。

1.2.3 其他性能 除了抗菌性能和机械性能外，缝合线还可以拥有载体性能、仿生传感性能、形状记忆性能等新型性能。Chen等[20]制备了具有形状记忆功能的聚六亚甲基双胍装载缝线，一旦将缝合线应用到伤口上，由于体温的触发，缝合线将收缩，且由于固有应力的释放将结收紧。Liu等[21]受蜘蛛丝启发，使用天然提取的蚕丝蛋白制造仿生传感缝合线，减少了伤口部位的炎症和细菌感染，实现了对组织和缝合线张力的测量，并且能实时监控受控药物和生长因子释放来帮助组织愈合。

缝合线最开始只用于闭合创口，随着缝合并发症的出现和需求的增加，近些年的研究赋予其更多可能性。研究者们通过在缝线的生产流程-纺丝、编织、涂层中添加成分实现其抗菌载物、仿生传感、形状记忆等多种性能，通过表面编织贴片而不改变缝线本身结构，还通过开发新型缝合材料赋予缝线更多贴近理想的性能。缝线的改性进一步完善了自身缺陷，扩展了适用范围，也给临床应用提供了更多选择。

2 眼科缝线

眼科缝合线的应用包括但不限于眼球切口边缘的理想对位、组织（直肌或提肌）的悬吊、已分离结构（眼肌腱、骨）的固定以及组织（眼睑、面部皮肤）的提起等。此外，缝合线需关闭或减少死腔、达到创口的密闭式缝合，从而降低血肿聚集和继发感染的风险[11]。

2.1 眼科缝线的特殊要求

眼科手术对缝线的要求建立在现代外科手术对缝线的需求上，要求眼科缝线不仅是接近理想的，在更多性能比如缝线直径、抗感染、抗张强度、生物相容性等方面是适用于眼部微环境的。

眼科缝线尤其是眼内手术缝线必须非常细，按照美国药典（United States Pharmacopoeia，USP）可吸收缝线标准要求直径20～50 µm，USP尺寸10-0到8-0[22]，缝线越细眼内异物感越不明显，对组织影响越小，术后并发症越少。在要求缝线变细的同时，眼科手术对缝线抗张强度的要求依然不低于普通外科手术缝线，其在使用期间应该保持较高的抗张强度，且由于眼部组织较脆弱，极易因伤口的缝合产生术后散光[22]等并发症，临床使用时也需要避免因组织水肿出现缝线的切割作用[23]。此外，若抗张强度不够则易导致伤口闭合不充分，伤口感染、眼内炎的发生率明显增加。因此，合适的抗张强度是十分重要的。

眼是具有免疫赦免的器官，眼内腔封闭的解剖结构及血-视网膜屏障的存在使其拥有独一无二的免疫抑制性微环境[24]，角膜则因为缺乏血管、淋巴管等不易受到机体免疫炎症反应的影响。然而，一旦因为创伤、手术等非自然因素导致病原体侵入其中则会引发严重且持续的感染，血液中的药物难以到达眼部组织，只能靠局部滴眼液滴眼来治疗。因此具有抗菌消炎作用的眼科缝合线对眼科手术良好的预后至关重要。

2.2 眼科缝线的现状及研发方向

理想的眼科缝线应该是弹性适度、易弯曲、便于操作，缝线柔韧、末端无刺激，组织完全愈合时缝线也全部被组织吸收，无炎症反应且易于见到[25]，张力强度不会引起并发症又能使伤口始终不裂开，以及能递送药物实现抗感染、降眼压等多种附加功能。现有的材料无法满足理想缝线的所有需求，只能根据手术需求选择最适用的缝线材料。

眼科缝合线可按其在组织内存留时间及性质分为可吸收和不可吸收两类，每类又可分为天然和合成材料两大类。可吸收缝合线包括天然肠线、聚乳酸910缝线、PGA缝线等，多用于修复深层组织或者无法返回移除缝线的患者，在斜视手术及青光眼手术中有着广泛使用。不可吸收缝线包括蚕丝、尼龙缝线、PP缝线、聚酯缝线等，多用于闭合皮肤伤口，也可用于压力较大的内部环境中，在角膜移植术、人工晶状体巩膜固定术、瞳孔成形术等手术中有着广泛应用[22,26]。因此缝线的选择应该根据手术种类、组织特点、患者全身状况进行选择。

目前临床应用的缝线种类繁多却也存在着很多问题，为解决现存的问题，目前医疗机构及大型企业根据现存缝线表面修饰和改性的方法，围绕如何使缝线持续载药、保持一定的机械强度来研发多功能眼科缝线并探索新型眼科缝合材料。

3 眼科缝线的表面修饰与改性

有研究报道称，眼科手术中常规使用的尼龙等缝合线可以容纳细菌，易引起术后感染，导致角膜溃疡、组织水肿、炎症甚至失明等严重的不良反应[27]，而预防性使用抗生素往往会因患者的依从性差而无法起到应有效果。因此，开发药物洗脱眼科缝线拥有潜在的开发前景。Kashiwabuchi等[27]进行了制备眼科级抗生素洗脱缝合线的第1 项研究。他们用PLLA、聚乙二醇和左氧氟沙星通过湿静电纺丝法制备了符合眼科手术8-0缝合线要求的左氧氟沙星微纤维缝合线，其研究证明该缝线能在体外持续释放左氧氟沙星并抑制表皮葡萄球菌，具有与标准尼龙缝线相似的生物相容性，还提高了机械强度。Parikh等[5]也设计了1种新型的静电纺丝系统，可以重现多种不同药物浓度及类型的配方，并通过静电纺丝喷雾时间和捻数指定缝合线的直径。使用该系统制造的由聚己内酯和左氧氟沙星组成的纳米复丝纤维缝合线首次超过了USP断裂强度规格，在降低眼内细菌负荷方面比术后单次抗生素滴注更有效，且与常规尼龙缝线有着相似的生物相容性。

眼科缝线的改性主要集中在抗菌性能的研究上，但也不除外一些在其他性能的改进研究。Vasil'ev和Vol'f[28]通过干法纺丝将酸碱法制成的纺丝组合物制成了人造胶原纤维用于眼科等手术中。其不仅通过胶原蛋白模拟生物体的活组织刺激其恢复功能，还通过在血小板聚集的刺激中表现出的止血作用实现治愈功能。除了能促进伤口愈合，眼科缝线也能进行机械性能的改变。有研究发现，缝线材料的机械性能与植入部位生物组织机械性能的差异会导致应力的转移，例如用于角膜移植术的尼龙缝线可能会因缝线与角膜之间的不匹配而出现结构畸变致术后散光[29]。Park等[29]开发了1 个由微流体纺丝芯片和加捻机组成的系统，通过微流控芯片纺制单聚L-丙交酯-己内酯[Poly（L-Lactide-cocaprolactone），PLCL]超细纤维，再将重叠的PLCL环在定制的加捻机上拉伸制成PLCL光纤束，最后用藻酸盐溶液进行涂覆。体外眼科手术研究结果表明与使用尼龙缝线相比，该缝线与目标组织有着相匹配的机械强度，术后形成的瘢痕较少，伤口愈合过程延迟较少出现，散光也较少发生。

4 眼科缝线的应用前景及发展趋势

鉴于常规使用的眼科缝线带来的眼内感染、角膜屈光度改变、抗生素耐药等不良反应，能够持续递送抗生素的眼科缝合线逐渐成为临床上一项重大需求。在近几年的研究中，抗菌眼科缝合线的尺寸、机械强度及生物相容性得到了进一步的提高，并有望逐步取代尼龙缝合线等常规缝线在手术中的大量使用。与此同时，新型伤口愈合方式的出现对传统眼科缝线的使用产生了冲击。相比于缝线，眼科黏合剂使用方法简单、所需专业知识少，有助于在门诊、急诊和野外医疗情况下使用，也能减少眼组织感染、散光及血管的形成[30]，不限制组织的运动或影响其功能，甚至可以防止感染，促进组织再生[22]。眼组织激光焊接则缩短了手术时间，闭合了微小切口，加快了组织愈合，使其在术后短时间内恢复良好的视力[31]。但新型愈合方式也存在一定的缺陷。如眼科黏合剂价格昂贵、制备时间长、对局部药物递送有限制、黏合范围有限以及存在潜在疾病传播和超敏反应的风险[30,32]，眼组织激光焊接要求术眼能承受打喷嚏或咳嗽等生理反应中产生的压力，且由于能量的差异会导致周围组织产生热损伤或组织缝合强度差等不良反应[31]。因此用缝线进行眼部伤口愈合仍然是目前无可替代的途径。

因此，如何解决在抗菌缝合线生产时残留药物产生的毒性，如何赋予缝线更加长效持久的抗菌抗炎性能，如何在开发缝线更多性能的同时保证其达到标准的机械强度、实现眼内安全性及有效性成为了未来研究的方向。

5 总结与展望

如今，仅仅将缝合线作为关闭伤口的材料已不能满足伤口愈合的要求，最近的发展已大大增加了它的性能，通过物理修饰可以将抗生素等物质覆盖在缝线表面实现一定的抗菌活性，而辐照、等离子体放电等化学修饰则能进一步改善简单物理修饰带来的机械强度下降。纺丝工艺在缝线制成的第1步添加生物活性物质，编织工艺进一步实现抗生素的持久释放，涂层工艺则通过表面修饰将生物活性分子涂覆在缝线表面实现性能的改变。此外，新型材料如水凝胶纤维、蚕丝蛋白等的出现为新性能的开发提供了平台。另外，因眼科手术对缝线的特殊需求，眼科缝合线作为传统创口愈合的医疗材料也在不断变革，目前抗菌缝线、可控机械性能缝线已被研究报道，并有望取代尼龙等常规缝线。但眼用黏合剂及激光焊接技术的出现也给眼科缝线的使用带来了冲击。如何解决现有的问题并开发具有更多性能、更安全的眼科缝合线具有巨大的研究前景。

利益冲突申明本研究无任何利益冲突

作者贡献声明盛思婷：收集查阅分析文献，参与选题，进行文章撰写。徐经纬：修改论文及技术性指导，文章审阅。徐雯：进行选题，文章内容审阅及修改，根据编辑部的修改意见进行修改、审校