新生儿B族链球菌感染流行病学和预防策略近十年来的研究进展

郭孟杨 高薇 袁林 综述 姚开虎 审校

（国家儿童医学中心/首都医科大学附属北京儿童医院/北京市儿科研究所微生物研究室/教育部儿科重大疾病研究重点实验室，北京 100045）

B族链球菌（group BStreptococcus，GBS），亦称为无乳链球菌，是一种革兰阳性条件致病菌。GBS常定植于妊娠期妇女阴道、直肠或肛周，可导致围产期孕妇和新生儿感染［1］。新生儿GBS 感染类型主要包括脑膜炎或败血症，患儿死亡风险较高。基于产后发病时间，新生儿GBS感染分为GBS早发型疾病（GBS early-onset disease，GBS-EOD）和GBS 晚发型疾病（GBS late-onset disease，GBSLOD）两种类型。产后0～6 d 发病的定义为GBSEOD，主要因为垂直传播和/或产时误吸所致，临床主要表现为肺炎、败血症或脑膜炎，多在生后12～48 h 发生，使用产时抗生素预防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP）策略可降低GBS-EOD的发生率［1-2］。关于GBS-LOD的发病时间，不同国家的定义存在些许差异。英国将产后7～90 d 发病者定义为GBS-LOD［3］，更多研究采用了美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）的定义，将产后7～89 d 发病者定义为GBS-LOD［4］。我国2021 年《预防围产期B族链球菌病（中国）专家共识》［5］将产后7 d 至3个月发病的定义为GBS-LOD。GBS-LOD 的主要临床表现为菌血症、脑膜炎，亦可见器官或软组织感染［4］。

十多年来，国内对新生儿GBS 感染越来越重视，孕妇GBS 定植筛查和IAP 在很多地方得到推广。发达国家在新生儿GBS 感染疾病负担评估和预防措施等方面也提出了一些新的观点和建议。本文综述近十年来新生儿GBS 感染流行现状、国内外预防策略研究进展，以期引起国内同行对相关疾病的重视，提高认识，积极探索适合中国国情的预防和控制新生儿GBS感染的方案。

1 新生儿GBS感染流行现状

据世界卫生组织统计，全球约15%的孕妇（每年近2 000 万）存在GBS 的阴道定植，每年导致约15万名婴儿死亡，超50万名婴儿早产［6］。有研究评估了全球GBS 疾病负担，估计2020 年全球近半数GBS 所致死亡病例分布于撒哈拉以南的非洲地区，在该地GBS 病死率高达23%［7］。英国和爱尔兰新生儿GBS-EOD 发病率约为0.53‰，远高于GBS-LOD （0.27‰）［8］。美国最新研究表明，2006—2015 年美国GBS-EOD 的发生率从0.37‰下降至0.23‰；GBS-LOD发病率稳定在0.31‰，已高于GBS-EOD，这可能与IAP 主要预防GBS-EOD有关［9］。

我国台湾省新生儿GBS 感染发生率2011—2016 年呈下降趋势，由3.5‰降至0.7‰，其中GBS-EOD 的发病率由2.8‰降至0～0.6‰，而GBSLOD 则趋于稳定，约0.7‰［10］。Zhu 等［11］观察了2014—2017 年49 908 名孕妇的新生儿感染情况，发现新生儿GBS-EOD 的发病率为1.48‰，有GBS定植的孕妇所产新生儿GBS-EOD 的发病率为8.77‰，其中未实施IAP的孕妇所产婴儿GBS-EOD的发病率为5.14%，是实施IAP 的孕妇（0.78%）的近7 倍。有学者系统性回顾了2018 年之前发表的关于我国GBS 感染的41 篇研究，数据来自我国15 个省、直辖市，提示我国婴儿侵袭性GBS 发病率为0.55‰～1.79‰，病死率为6.45%～7.1%［12］。此外，一项关于我国2000—2018 年婴幼儿GBS 感染的系统性回顾分析显示，婴儿GBS-EOD 的发病率（0.38‰）高于GBS-LOD（0.18‰）［13］。目前我国尚缺乏统一的GBS 筛查和临床检测方案，研究中采用的方法不一致，而技术水平的差异可能更大，这些都可能影响发病率的数据。

2 新生儿GBS感染的危险因素

2.1 GBS-EOD

新生儿GBS-EOD 的首要危险因素为母亲孕期GBS 定植。Zhu 等［11］研究显示GBS 定植孕妇所生新生儿GBS-EOD 发病率（8.77‰）是无GBS 定植孕妇（0.3‰）的29倍。其他GBS-EOD的危险因素还包括妊娠期菌尿、既往妊娠婴儿患GBS 病、绒毛膜羊膜炎、胎龄小于37 周、极低出生体重儿（＜1 500 g）、胎膜早破、羊膜内感染［1，11］。据报道，不同国家和地区的孕妇GBS 平均定植率约为18%，南亚和东亚国家报道的定植率最低（11%～12.5%），而加勒比地区的定植率最高（34.7%）［14］。我国孕妇GBS定植率为3.7%～14.52%，已有研究中2/3 的省市报道孕妇GBS 定植率超7%［12］。此外，2019—2020 年的多中心研究报道，孕晚期孕妇GBS培养阳性率为11.29%（1 850/16 384），确诊的16 例新生儿GBS-EOD 病例中，母亲在孕晚期确定为GBS定植者12例，母亲为阴性者4例［15］。

2.2 GBS-LOD

目前GBS-LOD 的感染来源尚不明确，与孕期GBS 定植和产后水平传播均相关。国外有研究表明，GBS 筛查阳性的孕妇，所产新生儿患GBSLOD 的风险增加4.15 倍［16］。但母体定植尚不能完全解释所有GBS-LOD，因为使用IAP（已知可减少孕期GBS 定植所造成的感染）后其发病率并未显著降低［10］。推测其他GBS-LOD 的危险因素包括接触受GBS 污染的乳汁、早产、院内护理措施/消毒措施不到位等。

3 GBS-EOD的预防

目前国内外主要采用孕妇产前筛查结合IAP策略预防新生儿GBS-EOD 感染，有效降低了GBSEOD 发病率［9-10，15］。IAP 主要通过减少GBS 在孕妇阴道、胎儿或新生儿体表和黏膜的定植，以及抗生素在新生儿血液中达到GBS 的最低抑菌浓度（minimum inhibitory concentration，MIC）时可抑杀细菌等以预防疾病发生［1］。

3.1 孕妇IAP筛查方案

2020 年美国妇产科学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）第797号意见替代了美国CDC 2010 年指南，关于筛查和IAP的建议包括：（1）所有妊娠36～37周的孕妇均应采集阴道下段（阴道口附近）和直肠拭子进行细菌培养（使用同一拭子），GBS 培养阳性者需接受IAP；在临产前或羊膜未破裂时选择行剖宫产者无需IAP；（2）若产时GBS培养结果未知，但存在任一危险因素的孕妇应实施IAP，如分娩时胎龄＜37周、胎膜早破（premature rupture of membranes，PROM）、胎膜破裂≥18h、产时发热≥38℃；如无危险因素，可采集阴道、直肠标本进行核酸扩增检测或根据先前妊娠中已知GBS 定植史作为参考，确定是否需要IAP；（3）孕期有GBS菌尿症状或之前分娩过GBS感染的新生儿的孕妇，无需做阴道-直肠拭子细菌培养，直接在产时给予IAP［1］。与2010 年 美 国CDC 方 案 比 较，2020 年ACOG 推 荐 的妊娠期GBS定植筛查时间有所不同，由妊娠35～37周修改为36～37周。这是因为产前培养至出生间隔超过5周时，培养结果对产时GBS定植情况的预测准确性显著降低，故修改普遍筛查时间有助于妊娠≥41 周孕产妇的管理［1］。此外，ACOG 方案建议在检测GBS的同时明确产妇对青霉素的过敏状况，并且明确建议检测分离菌株对克林霉素的敏感性，以指导后续治疗［1］。

我国2021 年《预防围产期B 族链球菌病（中国）专家共识》［5］关于IAP 的建议与2020 年ACOG第797号意见的主要不同之处在于，我国推荐妊娠期定植筛查时间仍然为妊娠35～37周。

一项系统性研究发现，95 个国家中有60 个明确了IAP实施的具体措施，其中58%使用普遍筛查方案，42%使用高危因素评估方案［17］。英国皇家妇产科学院（Royal College of Obstetricians and Gynaecologists）最新指南并不建议孕妇产前行普遍GBS 筛查，推荐使用高危因素评估方案［18］。除了可能达到的预防效果，决策使用何种方案实施IAP，不同国家或地区还需要考虑民族、文化和传统习俗等各方面的因素，才能更好推广。

3.2 IAP的抗生素选择

3.2.1 IAP 的抗生素选择 ACOG 建议IAP 及其给药方案见图1［1］。青霉素过敏是易被轻视的重要问题，应在行GBS 培养的同时明确孕妇对青霉素是否过敏，评估其过敏反应风险，以指导后续用药［1］。

我国专家共识与此建议不同之处在于在使用抗生素前均要行青霉素皮试，若皮试阴性则首选静脉注射青霉素，或氨苄西林；若阳性，则在头孢类抗生素不过敏或头孢唑林皮试阴性时静脉注射头孢唑林，否则根据菌株对克林霉素的敏感性选用克林霉素或万古霉素［5］。英国最新指南对于青霉素严重过敏者，推荐直接使用万古霉素，不再推荐克林霉素［18］。这与英国GBS 菌株对克林霉素耐药增加密切相关［3］，但在耐药率水平相当的澳大利亚昆士兰，2022 年最新指南仍建议使用林可霉素（或克林霉素）作为青霉素严重过敏时的替代治疗［19］。

3.2.2 GBS的耐药性 中国细菌耐药监测网公布的2021 年数据显示，来自全国各省市共5 052 株GBS对青霉素、万古霉素、利奈唑胺、头孢噻肟和头孢吡肟均敏感，对左氧氟沙星、克林霉素和红霉素的耐药率分别为47.9%、59.7%和74.5%［20］。2016—2020 年，英国GBS 菌血症的分离菌株对克林霉素的耐药率从25%增加到31%，对红霉素耐药率从31%增加到36%［8］。亦有研究表明，克林霉素在澳大利亚耐药率也已上升至32%［21］。此外，美国有学者报道了2例分离自血液的侵袭性GBS菌株对万古霉素的敏感性降低，MIC 均为4 mg/L（GBS万古霉素敏感的MIC判定标准为≤1 mg/L）［22］。非洲南部的一项回顾性研究报道分离自孕妇阴道的GBS 对万古霉素均出现了敏感性降低，纸片扩散法和E-test 法检测的不敏感率分别为30.2%（13/43）和37.2%（16/43）［23］。但目前并未有公认的GBS万古霉素中介和耐药的判定界值，对万古霉素敏感性降低的菌株还需研究核实。

近年来也出现了青霉素不敏感GBS 菌株的报道。美国一项研究从2015 年的侵袭性GBS 菌株中发现了6 株细菌对青霉素不敏感，其MIC 值均≥0.25 mg/L （青霉素敏感的MIC 判定标准为≤0.12 mg/L）［24］。国内外有研究报道了青霉素不敏感的GBS 菌株（或敏感率低于100%，或直接报道了中介率或耐药率）［25-26］，但目前没有公认的GBS青霉素中介和耐药的判定界值，报道的不敏感菌株也需核实。欧洲抗生素敏感性检测委员会（European Committee on Antibiotic Susceptibility Testing）定义了GBS青霉素耐药的界值，对非脑膜炎致病株的界值为MIC＞0.25 mg/L，脑膜炎致病株 的界值为MIC＞0.125 mg/L［27］。

4 GBS-LOD的预防

相较于GBS-EOD，尽管IAP 可延迟GBS-LOD症状的发生，但对降低其发病率的收效甚微［9］，GBS-LOD 危险因素不明确，涉及因素较多，增加了预防难度。目前国内尤其缺乏关于新生儿GBSLOD的研究。

4.1 母乳喂养管理

有研究发现，母婴感染的GBS 菌株分子分型相同，且GBS 可通过对GBS-LOD 患儿的母乳喂养逆行定植于母乳中，从而导致患儿GBS 反复感染［28］。国外报道了一对间隔3 周出生且皆行母乳喂养的双胞胎，同时被确诊为GBS-LOD，排除其他因素后，研究认为母乳是其GBS-LOD 的潜在来源［29］。对于乳汁培养阳性且婴儿出现GBS-LOD时，建议采取以下措施：（1）母亲使用氨苄西林或阿莫西林（7～10 d）联合利福平（4～7 d）干预；（2）对GBS 培养阳性的母乳进行巴氏杀菌或停止母乳喂养直至母乳GBS 培养（或PCR）阴性。但澳大利亚进行的多中心回顾性研究表明，母乳喂养并未有增加婴儿患GBS-LOD 的风险，不推荐常规检测母乳［30］。

4.2 非母亲来源的因素管理

约1/3的GBS-LOD病例与护理和医护人员等因素有关。与足月新生儿相比，GBS的院内传播在住院时间较长的早产儿中更为常见［31］。值得注意的是尽管大多数病例的住院时间有重叠，但也有报道住院时间并无重叠的连续病例，且不同病例间间隔长达50 d，故除了病例间的水平传播外，仍有存在院内的潜在传播风险，需要规范医务工作人员的手卫生及环境的定期消杀工作［32］。研究提示院内咽部携带GBS 的医护工作者及患儿亦可能为传染源［32］。对于是否应该对医护工作者的GBS 定植状态进行监测仍存争议。

5 疫苗免疫

孕期接种GBS 疫苗不但可以预防新生儿GBS疾病，也可规避前述IAP存在的诸多弊端，如不能降低GBS-LOD 发病率等。GBS 感染可刺激人体产生针对细菌荚膜多糖的抗体，但普遍认为荚膜多糖为非T细胞依赖性抗原，刺激B细胞产生IgM 抗体但并不会诱导抗体类别的转换，故不可通过胎盘传递给婴儿，孕期注射该类疫苗对于预防新生儿GBS 疾病价值不大［33］。已经进入临床试验阶段的是以外源蛋白为载体的荚膜多糖-蛋白结合疫苗，此类疫苗应用蛋白质作为载体，与GBS 荚膜多糖结合，多选用破伤风类毒素及白喉毒素无毒突变体197（non-toxic diphtheria toxin mutant 197，CRM197）作为蛋白质载体，增强了荚膜多糖抗原的免疫原性，但有包含多糖抗原血清型数量有限（仅包括Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ等6个型别）、价格昂贵等局限性［34］。碳水化合物-外源性蛋白载体结合疫苗和蛋白疫苗具有潜在的预防所有不同血清型GBS 疾病的作用，已有一款蛋白疫苗开展了临床Ⅰ期研究［35］。

虽然目前还没有GBS 疫苗获批使用，但世界卫生组织明确表示2026 年以前，至少有一种GBS疫苗可获得使用许可，到2030 年至少有10个国家会使用疫苗［36］。

6 存在GBS 感染危险因素新生儿的临床管理

美国儿科学会 （American Academy of Pediatrics）最新指南建议，具有患GBS-EOD 及早发型败血症风险较高的新生儿（因宫颈机能不全、早产、胎膜早破、羊膜腔内感染和/或急性或其他原因不明的胎儿状态不稳定而早产的新生儿），应于产后对其进行血培养并立即经验性给予抗生素治疗。当高度怀疑GBS-EOD 时应考虑在不对新生儿临床状况造成影响的前提下进行腰椎穿刺采集脑脊液进行细菌培养及分析。对具有早产适应证（如母亲先兆子痫或其他非感染性疾病、胎盘功能不全或胎儿生长受限）、剖宫产等因素的新生儿，可行血培养和临床监测。若母亲有行IAP的适应证但未给予足够药物（分娩前青霉素、氨苄青霉素或头孢唑啉≥4 h），或若在分娩过程中出现任何其他感染情况，应在产后对新生儿进行血培养并立即给予经验性抗生素。若母亲无IAP适应证，亦应密切观察出生时状况良好的新生儿，并对出生后呼吸和/或心血管系统不稳定的新生儿进行血培养并经验性给予抗生素治疗［37］。

7 结语

新生儿GBS 疾病负担仍然是当前需要解决的全球性问题。产前筛查结合IAP方案是目前预防新生儿GBS 疾病的主要措施，可有效降低GBS-EOD的发病率，但存在不能降低GBS-LOD 发病率、引起抗生素耐药、在低收入国家难以开展等弊端。孕期疫苗免疫可以弥补当前预防策略的不足，但疫苗使用效果、接受度，以及与其他孕期接种疫苗是否存在相互影响等还需进一步研究，同时仍要考虑到疫苗制备的成本及其在低收入国家使用的可行性。此外，低收入国家GBS 疾病负担的数据缺乏及缺少统一的疾病监测体系，难以开展预防和控制措施的效果评估。卫生工作者应在已有工作基础上，结合国情优化IAP方案，重视抗生素管理、细菌耐药性变化等有关工作要求，在临床工作中加强对新生儿，尤其是存在感染风险因素患儿的管理，还应加强GBS 疫苗研发，以及与致病菌株血清型监测等的相关研究，从多方面促进新生儿GBS疾病的防控，保障新生儿健康。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。