吉非替尼致CYP2D6 基因中间代谢型肺腺癌患者肝损伤药学监护实践

穆 瑶，罗 建

（1. 重庆大学附属涪陵医院，重庆 408099； 2. 重庆市武隆区人民医院，重庆 408500）

目前，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已被各指南推荐用于晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗［1］。吉非替尼为TKI 类的常用药，但常见肝损伤不良反应［2］，有学者认为，CYP2D6基因多态性可能与吉非替尼诱导的肝损伤有关。现总结临床药师参与的1 例CYP2D6基因中间代谢型（IM 型）肺腺癌患者使用吉非替尼诱发药物性肝损伤（DILI）的药学监护实践，以为临床药学监护工作的高效开展及提高用药安全性提供参考。现报道如下。

1 临床资料

患者，女，59 岁，身高154 cm，体质量48 kg，体质量指数（BMI）20.24 kg / m2，体表面积1.46 m2。2020 年5 月10 日因“右上肺低分化腺癌伴纵隔、颈部淋巴结转移”拟行化学药物治疗（简称化疗）收治入院。患者2020 年3 月行正电子发射计算机断层扫描（PET - CT）示，“右上肺叶尖段周围型肺癌，累及相邻胸膜；颈根部、右肺门、纵隔多发淋巴结转移”，遂行右上肺穿刺活检，结果示“（右上肺）低分化腺癌”，基因检测示“EGFR第19 号外显子缺失突变”。4 月15 日予化疗方案［注射用培美曲塞二钠（0.8 g）+注射用洛铂（40 mg，次日）静脉滴注］，化疗1 周期后无不良反应，血常规及生化指标正常。4 月30 日至5 月10 日口服吉非替尼片，每次250 mg、每日1次。既往无肝肾病史。

入院后体格检查示，体温36.5 ℃，脉搏88 次/分，呼吸频率19 次/ 分，血压120/ 73 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa），疼痛数字法（NRS）评分0分，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状况评分1分。血常规检查无异常。血清癌胚抗原（CEA）水平由服药前的8.36 ng/mL降至2.79 ng/ mL。胸部CT 检查结果示，右肺上叶尖段结节状密度增高影（约26 mm×37 mm），较3 月的PET-CT检查结果（约35 mm×54 mm）稍缩小，纵隔及右侧肺门区多发淋巴结较前缩小，依据实体瘤疗效评价标准，疗效为完全缓解。肝功能检查示，血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）505.47 U/ L，天门冬氨酸氨基转移酶（AST）233.90 U/ L，总胆红素（TBiL）15.58 µmol/ L，碱性磷酸酶（ALP）83.7 U/ L，依据美国卫生和公共服务部发布的常见不良反应术语评定标准（CTCAE，5.0 版）提示3级肝毒性。

临床药师结合患者的病史及治疗史，加之已出现3 级肝毒性表现，判定急性DILI 可能性最大，且与吉非替尼相关，与医师协商后，建议暂时停服吉非替尼片，并给予多烯磷脂酰胆碱注射液697.5 mg静脉滴注、每日1 次，联合口服复方甘草酸苷胶囊（每次2 粒、每日3 次）保肝治疗，同时行药物代谢酶基因多态性检测。医师采纳建议，调整治疗方案。

5 月28 日，药物代谢酶基因多态性检测结果示CYP2D6*10/ *10纯合突变型，提示患者CYP2D6基因为IM 型（酶活性部分降低），其余代谢酶基因未发现突变。临床药师建议后续治疗方案换用盐酸埃克替尼片，起始剂量每次125 mg、每日3 次。6 月5 日，复查血清转氨酶基本正常（ALT 46.75 U/ L，AST 37.24 U/ L）。出院后随访时嘱其继续口服盐酸埃克替尼片。期间复查肝功能未见明显异常，胸部CT检查示病灶基本无变化。患者肝功能指标变化情况见图1。

图1 患者肝功能指标变化情况Fig.1 Changes of liver function indexes of the patient

2 讨论

2.1 急性DILI 与吉非替尼的关联性评价

参照《药物性肝损伤诊治指南》（2015 版）及《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》（2014 版），该患者符合DILI 诊断。结合其病史及治疗史，临床药师判定急性DILI 与吉非替尼关联性为“很可能”，理由：1）口服吉非替尼后1个月内发生急性DILI；2）吉非替尼的药品说明书中明确指出，其药品不良反应（ADR）发生可累及呼吸系统、皮肤及其附件、消化系统、泌尿系统、循环系统等，大多为可逆型，消化系统中ALT升高较常见，且主要为轻度至中度［3-4］；3）停药后肝功能逐渐好转；4）无其他可引起急性DILI的相关疾病因素；5）联合化疗方案中培美曲塞不经肝脏代谢，AST及ALT水平升高发生率低于5%，而洛铂可导致轻度至中度的肝功能异常，但多数会自动恢复正常。同时，该患者诺氏评估量表得分为6分，肝功能损伤被评价为很可能与吉非替尼有关［5］。

2.2 吉非替尼引起急性DILI 的原因分析

有研究认为，吉非替尼主要由CYP2D6代谢为主要产物O- 去甲基代谢物（O- desmethyl gefitinib），此代谢产物的含量与吉非替尼诱导肝损伤密切相关［6-8］。KOBAYASHI 等［8］发现，亚洲人CYP2D6基因IM 型、慢代谢型（PM 型）的血浆内O-去甲基代谢物较快代谢型（EM 型）少，提示CYP2D6基因突变可能导致吉非替尼清除率降低，从而增加吉非替尼暴露量，导致肝毒性发生率升高。该患者的基因型为IM 型（CYP2D6*10/ *10纯合突变型），考虑可能由于CYP2D6 受抑制后吉非替尼在体内蓄积，从而诱发急性DILI。

2.3 后续治疗方案选择

后续常选择TKI，目前我国已上市的该类药物包括第1 代的吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第2 代的阿法替尼，第3 代的奥希替尼。该患者基因检测结果示第19 号外显子缺失突变（敏感突变），阿法替尼的疗效相比第1 代TKI 并无明显优势，但皮疹、腹泻等ADR 更严重，故暂不考虑；奥希替尼可用于第1 代TKI 耐药后EGFR T790M基因突变的NSCLC 患者，但该患者使用第1代TKI（吉非替尼）时疾病控制尚可，故也暂不考虑使用。

吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼均有共同的喹唑啉母环，但侧链各不相同，因此可能发生ADR 的类型、程度也有不同。其中，吉非替尼的肝毒性发生率约为40%，与厄洛替尼相当，而埃克替尼致肝损伤的发生率仅为2.8%，低于吉非替尼和厄洛替尼［9-10］。多项埃克替尼的临床试验证明，第19 号外显子缺失突变的患者接受埃克替尼治疗的疗效肯定、疾病风险比显著降低，所有不良事件包括转氨酶升高发生率均较低［11-13］。且3 种第1 代TKI 药物均不同程度地经肝药酶代谢，但代谢酶略有不同，如埃克替尼代谢则是与CYP2C19 有关，这也可作为换药治疗的考虑因素。基于以上循证证据，对于第19 号外显子缺失突变的患者，若因肝损伤不能耐受吉非替尼时，选择埃克替尼治疗更具优势。且多项埃克替尼的Ⅰ期临床试验结果表明，用药剂量100～600 mg 患者均可耐受，且不同剂量的疗效无显著差异［14-15］。

2.4 药学监护建议

结合患者病情及身体状况，对于后续治疗方案及保肝治疗原则，临床药师建议如下。1）目前转氨酶水平大于5 倍正常上限值（ULN）（3 级肝毒性），需停用吉非替尼，但结合基因检测结果及服用TKI 后的疗效，且考虑未见肝实质损伤，可待肝功能恢复正常后再启用TKI类药物。由于患者CYP2D6基因型异常，重启治疗后应换用不经此代谢酶代谢且DILI 发生率较小的埃克替尼继续治疗。2）根据《药物性肝损伤诊治指南》（2015 版）及《肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识》（2014 版），患者ALT > 3 ULN，且R ≥5（R 为ALT 及ALP 实测值分别相对ULN倍数的比值）；TBiL<2.5 ULN，且国际标准化比值（INR）<1.5，属轻度肝细胞型损伤，可选用甘草酸制剂联合多烯磷脂酰胆碱治疗［16］。3）埃克替尼的肝毒性发生率低于其他第1 代TKI，但其常见ADR（如皮疹、腹泻等）发生率较高，且该患者BMI 较低，因此再次行靶向治疗期间，应密切关注其肝功能变化及临床疗效，同时需警惕其他ADR。

2.5 临床药师的价值探讨

患者用药后出现肝功能异常，临床药师通过排除其他原因，考虑吉非替尼诱发的DILI 可能性大，结合药物代谢酶基因检测结果，分析该患者的基因型（CYP2D6*10/*10纯合突变型）可能导致吉非替尼在体内蓄积。遂建议换用埃克替尼，并采用剂量递增的治疗方式，同时对保肝方案提出建议，临床医师认可并采纳。同时，临床药师开展药学监护，在保证肿瘤病灶得到基本控制的前提下，使患者获得了最佳疗效。临床药师发挥专业所长，充分运用循证证据，在ADR 鉴别分析、相关药物治疗方案拟订方面给予医师建议，最大限度地保障了患者用药的合理性、有效性、安全性，在临床药物治疗中发挥了积极作用。