调强放射治疗下老年食管癌症状性急性放射性肺炎发生的相关因素

杨蜜 张欣平 张加勇 邓佳秀 唐组阁 别俊

(南充市中心医院肿瘤中心,四川 南充 637000)

食管癌是我国常见恶性肿瘤,发病率和死亡率分别占新发恶性肿瘤第6和第4位,其中60岁以上的患者占70%左右〔1〕。老年食管癌发病率随着人口老龄化逐步增加。我国大部分老年食管癌患者就诊时已属中晚期,失去根治性手术切除的机会,根治性同步放化疗则是改善生存的一种有效且常规的治疗方式。随着精确放疗技术及治疗模式的不断改进,食管癌的放疗效果得到较大提升。放射性肺炎(RP)作为胸部放疗常见的不良反应之一,短期或长期不良反应均会影响患者的生活质量,严重时甚至导致患者死亡,且RP限制了临床医生给予的处方剂量,从而影响治疗效果和预后。近年来随着放疗技术的革新及放疗计划的优化,RP的发病率仍较高,有学者统计发现食管癌患者接受放疗后发生≥2级RP的风险约为22%〔2〕。老年食管患者受本身基础疾病、营养状况限制、免疫功能不佳的影响,接受放疗后发生RP的风险可高达52.4%〔3〕,基于以上数据,对于老年食管癌患者而言,在接受放射治疗时需要更为谨慎。本文旨在探索老年患者RP发生的相关因素,为进一步优化食管癌患者的生活质量及改善预后提供参考。

1 资料与方法

1.1病例选择及一般情况 本研究为回顾性研究,选择2018年1月至2020 年1月在南充市中心医院接受调强放射治疗且年龄大于60岁的食管癌患者。纳入标准:①初诊并经病理证实的食管鳞癌;②为治疗目的接受至少56 Gy的调强放射治疗并在治疗过程中出现RP;③临床病理、剂量学和实验室数据的真实可用性;④放疗后6个月内完成肺部显像;⑤治疗前无明显感染体征。排除标准为:①既往胸段放疗病史;②急性传染病患者。纳入患者均未行手术(无手术指征或不愿手术治疗),且美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分均>2分。共纳入68例RP患者,所有患者顺利完成放射治疗,在放疗结束后6个月内发生RP,其中<2级RP者50例,≥2级RP者18例。男41例,女27例,平均年龄74岁。收集资料包括:①临床特征:性别、年龄、一般体力状况ECOG评分、基础疾病〔高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)〕、吸烟史、化疗史、饮食情况、分期、位置等;②剂量体积参数:双肺接受大于5 Gy剂量照射体积占总肺体积比(V5)、V10、V20、V30、平均肺剂量(MLD);③检验学指标:治疗期间淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板计数、血红蛋白、血清白蛋白、前白蛋白指标。患者放疗开始及放疗期间每周进行检验学指标检测,每2～3 w行胸部CT平扫;放疗结束后每月进行随访,随访内容包括采集病史、体格检查,检验学指标及胸部CT平扫检查,随访时间为6个月。

1.2治疗实施及方法 患者均采用调强技术同步放化疗或单纯放疗。累积野照射(IFI)放疗范围包括食管原发灶上下2～4 cm和转移淋巴结。选择性淋巴结照射(ENI)放疗除可见病灶放疗外,参照《肿瘤放射治疗学》第5版〔4〕对区域淋巴引流进行预防性放疗。根治性放疗剂量95%计划靶区(PTV)60～66 Gy/30～33次,预防性放疗剂量95% PTV 45～50 Gy/23～25次。以100%等剂量线包绕95%以上计划靶体积,正常组织限量:脊髓剂量<45 Gy;心脏V30<40%,V40<30%;双肺平均剂量<20 Gy,V20<30%,V30<20%,MLD<2 000 cGy,同步化疗时双肺V20<28%;脊髓最大值(max)<45Gy;心脏:V30<40%,V40<30%。

1.3RP的诊断与分级 RP诊断标准采用《肿瘤放射治疗学》第5版〔4〕标准:①既往6个月内有肺受照射病史;②CT影像学改变主要局限在照射区域内,病变与正常肺组织的解剖结构不符;③多有咳嗽、气短、发热等临床症状;④排除能引起类似症状的其他因素。RP的分级标准采用不良事件通用术语标准第5版〔5〕分为:1级:无症状,仅临床或影像学所见,不需治疗;2级:有症状,影响应用工具的日常活动,需治疗;3级:重度症状,影响自理性活动,需吸氧;4级:危及生命的呼吸障碍,需气管切开或插管;5级:死亡〔6〕,由至少两名放疗专科医生评估分级。

1.4统计学方法 采用SPSS23.0软件进行χ2检验、独立样本t检验、单因素分析、多因素Logistic回归分析,并绘制受试者工作特征(ROC)曲线。

2 结 果

2.1RP与临床特点的相关性 ≥2级RP的发生与年龄、性别、高血压、糖尿病、COPD评分、吸烟史、分期、肿瘤位置、营养支持、照射方式、放疗剂量、联合化疗无关(P>0.05);与ECOG评分有关(P<0.05),见表1。

表1 RP发生相关临床指标的单因素分析(n)

2.2RP与放疗正常组织剂量体积的相关性 双肺V5、V20及MLD均是老年食管癌患者调强放疗后发生≥2级RP的相关因素(P<0.05),≥2级RP发生与V30无显著相关性(P>0.05)。见表2。

表2 不同RP分级剂量体积直方图(DVH)参数

2.3RP与检验指标的相关性 治疗期间淋巴细胞计数的最小值(min),血红蛋白计数min,血红蛋白计数的变化值,白蛋白min,前白蛋白min,前白蛋白的变化值均与发生≥2级RP相关(P<0.05),见表3。

表3 不同RP分级检验相关指标

2.4多因素分析相关指标与RP发生的关系 将单因素分析中与≥2级RP发生相关的指标进行多因素分析,结果提示仅血红蛋白min及ECOG评分是预测≥2级RP发生的独立预测因子(P<0.05)。使用ROC曲线分析预测发生≥2级RP的效能,见图1。其中血红蛋白min预测的最佳分界值为88.5 g/L,敏感度为88.5%,特异度为77.8%;ECOG预测敏感度为74.1%,特异度为89.3%。

图1 ≥2级RP发生的ROC曲线

3 讨 论

RP作为食管癌放疗较常见的并发症之一,是多种细胞和分子相互作用,引起大量成纤维细胞积累、增殖和分化,使细胞外基质沉积过多,由多系统共参与,最终导致肺纤维化的病理生理过程〔7〕。特别是≥2级RP,临床症状明显,影响生活质量,需要临床干预。随着放射治疗技术的发展和调强放射治疗的普及,食管癌放疗时的肺部剂量得到了很好控制,基本控制在限制的范围内。然而,放射性肺损伤的发生率仍然很高,特别是在老年患者中。在临床实践中,同一阶段不同患者接受的双肺剂量几乎相同,但放射性肺损伤的发生率和严重程度可能完全不同,这在一定程度上说明,在预测放射性肺损伤时,除了考虑常规因素外,一些新的独立预测因子也需要引起越来越多的关注。而老年患者在治疗过程中由于及生理功能及基础疾病的限制,身体耐受性差,对放疗的耐受性也较差,在放疗过程中常因胃肠道反应、骨髓抑制等导致患者一般情况更差,部分甚至合并感染而加重RP。

近几十年来,许多研究者致力于研究可以预测RP发生和严重程度的因素,研究结果主要包括以下4个方面:①患者的临床特征,如年龄〔7〕、吸烟〔8〕、肺功能〔9〕、基础肺部疾病〔10〕;②剂量学因素,如辐射剂量〔11〕和肺暴露〔12〕;③治疗技术和方案,如放射治疗(RT)技术〔13〕和化疗方案〔14〕;④个体遗传敏感性,如肿瘤转化生长因子(TGF)-β1基因多态性〔15〕。但不同的研究结果却不尽相同。在真实世界的临床过程中应当如何参考是我们面临的问题。本研究结果与相关研究〔16～19〕结果相符合。但本试验样本量较小,不能完全印证上述临床基本状态与出现≥2级RP的相关性。

至放疗时代开启以来,DVH参数一直都是胸部放疗最早,关注最多,且有效直观地观测指标。很多研究都致力于建立可靠的预测指标来指导临床医生减轻放射性肺毒性。肺的DVH参数在临床上得到了广泛的应用,如V5、V20、MLD和肺V30,调强放疗时代到来后V5等小体积参数得到了更多的重视〔16〕。本研究结果发现,参照目前《肿瘤放射治疗学》第5版〔4〕标准,仍有不同程度RP的发生,这或许表明≥2级RP的发生除与常规DVH参数有关外,其他非常规参数需要得到更多的关注和重视。

对于常规的普通肺炎,常用的评估和预测感染指标包括C反应蛋白、降钙素原(PCT)、乳酸脱氢酶(LDH)及一些细胞因子〔包括TGF-β1、白细胞介素(IL)-1α、IL-6、IL-10等〕,这些指标在细菌感染有着较高的敏感度及特异度,但对于RP这种无菌性感染,是否具有显著的临床意义,目前并没有确切的证据支持。并且上述指标在治疗过程中并不作为常规指标进行检测,高昂的价格更是限制了其常规使用。血常规及生化作为治疗和随访常规必查项目,更加简单易行。将中性粒细胞、淋巴细胞计数、单核细胞计数、血小板等指标用于胸部肿瘤放疗患者中,探索与RP的发生发展及相应预测模型的建立也是很多研究者探索的重点〔17～19〕。Lee等〔18〕研究发现,中性淋巴细胞与淋巴细胞的比值(NLR)用来预测有症状的RP时可能更有价值,有症状性肺炎患者出现影像学改变时,NLR值明显高于无症状者。这些都是RP症状的独立预测因子。并且近年来,随着肿瘤治疗的进展,肿瘤营养也得到了更多的重视和发展。血红蛋白、血清白蛋白、前白蛋白、体质量指数,一些相关肿瘤营养风险评估模型也得到广泛应用〔20〕。本研究也对上述一些指标进行了探索,发现血红蛋白的最低值可能为发生≥2级急性RP的独立相关因素,且有较高的预测效能。值得注意的是本研究中营养支持两组的差异性,虽然无统计学意义,但是否在排除偏移因素或扩大样本量能够得到理想结果,需要后续研究进展支持。

本研究旨在探索的老年食管癌放疗后症状性RP与相应临床指标的相关性,但也存在一定的局限性:(1)本研究为单中心回顾性研究,病例数较少,且未对同时期未发生RP患者进行对比;(2)连续变量与症状性RP之间的关系是线性处理的,可能存在偏差;(3)仅限于本研究中心的病例,未能进行更多常见检验指标的进一步验证。然而,在有效控制肺剂量的前提下,本研究进一步探索了炎症和营养相关因素,这也提示放化疗中通过减少炎症反应或改善患者的营养状况,从而降低RP的发生风险的可能性。未来尚需开展多中心前瞻性研究来进一步验证。

综上,对于老年食管癌患者调强放射治疗时,为减少症状性急性放射性肺炎的发生,治疗时ECOG评分,V5、V20、MLD等DVH剂量参数仍是我们持续关注的重点;相应检验学指标,包括炎症指标及营养学指标(淋巴细胞、血红蛋白、白蛋白、前白蛋白)应当获得更多的重视和进一步研究探讨,探寻更加个体化的诊疗方案。