左乙拉西坦联合奥卡西平治疗儿童难治性癫痫对癫痫发作次数及Th细胞亚群的影响

马 莉

（兰陵县人民医院儿科，山东 临沂 277700）

儿童难治性癫痫（chilldren refractable epilepsy，CRE）是指在明确诊断、药物治疗方案合理的情况下，且已达到能耐受最大剂量，血药浓度达到有效范围，但患儿仍存在癫痫反复发作[1]。目前临床常见抗癫痫药物有奥卡西平、左乙拉西坦等，其中奥卡西平可阻断脑神经细胞钠离子、钙离子通道发挥抗癫痫作用，但单一用药疗效欠佳，奥卡西平常与其他抗癫痫药物联用治疗癫痫发作；作为吡拉西坦衍生物，左乙拉西坦是一种起效迅速的新型抗癫痫药物，在安全性和抗癫痫疗效上均有较好的临床反馈，是辅助治疗CRE的常用药物[2]。但目前对于以上两药联合治疗CRE的相关报道较少，基于此，本文对左乙拉西坦联合奥卡西平治疗CRE对癫痫发作次数及Th细胞亚群的影响进行研究，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料选取2019年2月至2021年12月兰陵县人民医院儿科收治的106例CRE患儿为研究对象。根据随机数字表法将其分为观察组（n=53）和参照组（n=53）。参照组男33例，女20例；年龄4～11岁，平均年龄（7.37±1.74）岁；病程1～5年，平均病程（3.01±0.97）年。观察组男36例，女17例；年龄5～13岁，平均年龄（8.06±1.67）岁；病程1～6年，平均病程（3.22±1.03）年。两组患儿临床资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可对比性。本研究经兰陵县人民医院医学伦理委员会批准。本研究经患儿家属同意并自愿参与，签署知情同意书。纳入标准：①符合CRE诊断标准[3]；②对本次研究所应用的奥卡西平、左乙拉西坦无过敏且不存在严重不良反应者。排除标准：①合并免疫性疾病、血液系统疾病；②近1个月服用过抗癫痫药物治疗者；③合并严重器官功能障碍者。

1.2 用药方法参照组患儿采取奥卡西平口服混悬液（Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字 H20130755，规格：60 mg/mL）起始治疗剂量8～10 mg/（kg·d），分早晚两次给药，加药速度≤10 mg/kg/d，最大剂量60 mg/kg/d。观察组患儿则在参照组基础上加服左乙拉西坦片（浙江京新药业股份有限公司，国药准字H20143177，规格：0.25 g×10片）起始治疗剂量10 mg/kg，2次/d，后续根据临床效果及耐受情况，调整至30 mg/kg，2次/d。两组患者均持续治疗6个月。

1.3 观察指标①治疗效果：治疗后癫痫发作频率降低≥75%，痫样放电降低≥50%为显效；癫痫发作频率减少50%但不足75%，痫样放电降低＜50%则为有效；癫痫发作频率减少＜50%为无效。总有效率为显效和有效例数之和占总例数之比。②比较两组患儿治疗前后癫痫发作频率及持续时间。③外周血Th细胞亚群与血清炎症因子：分别于治疗前和治疗6个月后，于当日清晨采集患儿肘静脉血5 mL置于抗凝管，常温下以3 000 r/min速度离心15 min，收集上层清液，放入-70℃超低温冰箱保存待测。使用流式细胞仪（Sysmex-Partec公司，CyFlow® Cube 8型）检测外周血辅助性T细胞1（Th1）、辅助性T细胞17（Th17）、调节性T淋巴细胞（Treg）水平；使用酶标仪（北京斯沃德仪器设备有限公司，Sunrise型号）、采取酶联免疫吸附法（ELISA）检测血清γ干扰素（IFN-γ）、白细胞介素17A（IL-17A）、环氧化物酶2（COX-2）水平，以上试剂盒均购于北京百奥莱博科技有限公司。④观察治疗期间不良反应发生情况，包括胃肠道反应、嗜睡、头痛等。

1.4 统计学分析采用SPSS21.0统计学软件分析数据，计数资料以[例(%)]表示，采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料用（±s)）表示，组内采用配对t检验，组间采用独立样本t检验。以P＜0.05提示有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿治疗效果比较治疗6个月后，观察组治疗总有效率为94.34%（50/53），高于参照组的治疗总有效率79.25%（42/53），差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患儿治疗效果比较[例(%)]

2.2 两组患儿癫痫发作频率及持续时间的比较治疗6个月后，两组患儿癫痫发作频率、每次持续时间较治疗前均降低，且观察组癫痫发作频率、每次持续时间低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患儿癫痫发作频率及每次持续时间的比较（±s)）

表2 两组患儿癫痫发作频率及每次持续时间的比较（±s)）

注：与治疗前比，①P＜0.05。

组别癫痫发作频率（次/月）每次持续时间（min）治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后观察组（n=53）3.27±1.011.02±0.39①15.38±2.977.75±1.26①参照组（n=53）3.15±1.041.37±0.44①15.23±3.058.39±1.37①t组间值0.6034.3340.2572.503 P组间值0.548＜0.0010.7980.014

2.3 两组患儿外周血Th细胞亚群水平的比较治疗6个月后，两组患儿外周血Th1、Th17细胞水平较治疗前均降低，且观察组患儿外周血Th1、Th17细胞水平低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患儿外周血Treg细胞水平较治疗前均升高，且观察组外周血Treg细胞水平高于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患儿外周血Th细胞亚群水平的比较（%，±s)）

表3 两组患儿外周血Th细胞亚群水平的比较（%，±s)）

注：与治疗前比，①P＜0.05。Th1：辅助性T细胞1；Th17：辅助性T细胞17；Treg：调节性T淋巴细胞。

组别Th1Th17Treg治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月观察组（n=53）12.17±1.158.77±1.04①2.87±0.651.85±0.69①1.75±0.542.37±0.45①参照组（n=53）12.09±1.139.42±1.06①2.92±0.712.16±0.67①1.77±0.582.16±0.49①t组间值0.3613.1870.3782.3470.1842.298 P组间值0.7190.0020.7060.0210.8550.024

2.4 两组患儿血清炎症因子的比较治疗6个月后，两组患儿血清IFN-γ、IL-17A、COX-2水平较治疗前均降低，且观察组患儿血清IFN-γ、IL-17A、COX-2水平低于参照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患儿血清炎症因子的比较（ng/L，±s)）

表4 两组患儿血清炎症因子的比较（ng/L，±s)）

注：与治疗前比，aP＜0.05。IFN-γ：γ干扰素；IL-17A：白细胞介素17A；COX-2：环氧化物酶2。

组别IFN-γIL-17ACOX-2治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月观察组（n=53）11.27±3.24 9.33±1.42a25.57±6.2017.87±5.36a2.41±0.641.78±0.56a参照组（n=53）11.18±3.1810.04±1.46a26.09±6.1820.04±5.57a2.50±0.592.07±0.51a t组间值0.1442.5380.4322.0440.7532.787 P组间值0.8860.0130.6660.0440.4530.006

2.5 两组患儿治疗期间不良反应的比较治疗期间，观察组出现胃肠道反应3例（5.66%），嗜睡1例（1.89%），头晕2例（3.77%），不良反应总发生率为11.32%；参照组出现胃肠道反应2例（3.77%），嗜睡1例（1.89%），头晕1例（1.89%），不良反应总发生率为7.55%。两组患儿不良反应总发生率比较，差异无统计学意义（χ2=0.442，P=0.506）。

3 讨论

大部分癫痫患儿经药物治疗后可控制癫痫发作，但仍有少数患儿经治疗后未达到理想的治疗效果，癫痫发作频率未得到改善，临床称之为CRE[3]。CRE的治疗往往需要两种及以上药物联合使用，因此，如何合理联合用药是CRE药物治疗的关键。

奥卡西平起效迅速，可抑制神经元的异常高频放电，降低患儿癫痫发作频率，是临床治疗儿童癫痫部分性发作的一线药物。左乙拉西坦具有较高的生物利用率，可与突触囊泡蛋白2A进行高选择性地结合，参与调节释放神经递质，阻断神经元异常放电[4]。两药联合使用，可在将患儿脑部异常放电进行一定程度控制的基础上，提升对海马癫痫样突然放电的抑制效果，进而使患儿的临床症状及脑电图检查结果得到较大幅度的改善[5]。本文研究结果显示，观察组患儿治疗总有效率94.34%显著高于参照组79.25%；治疗6个月后，观察组患儿癫痫发作频率、每次持续时间低于参照组。这都提示左乙拉西坦联合奥卡西平的治疗效果明显优于单用奥卡西平，本研究中，两组患儿的不良反应总发生率差异无统计学意义，说明联合用药安全性高。有研究表明[6]，左乙拉西坦为高溶解性和高渗透性的吡咯烷酮衍生物，不经肝脏代谢，主要代谢途径是通过水解酶的乙酰胺化，从肾脏排泄。因此，左乙拉西坦具有较高耐受性与安全性，与奥卡西平联用不会产生相互作用。

细胞免疫、炎症因子等与癫痫反复发作密切相关，神经元受损后，免疫介导机制可导致炎症因子的分泌增加，进而诱发神经元异常放电，而癫痫发作时，血脑屏障被破坏，导致血清炎症因子大量释放。有研究发现CRE患儿外周血Th1、Th17细胞明显多于健康儿童，Treg细胞明显少于健康儿童，说明CRE患儿体内存在免疫功能失调，促炎性细胞Th1、Th17细胞表达明显升高，抗炎性细胞Treg细胞表达明显下降[7]。IFN-γ可在中枢神经系统内产生兴奋性影响，促进癫痫样发电。IL-17A可诱导巨噬细胞、内皮细胞等产生多种炎症因子与趋化因子，参与炎症反应过程，同时参与多种神经系统疾病的发病过程[8]。COX-2参与神经细胞炎症反应过程，COX-2水平增加则抑制过氧化物酶体增殖物激活受体γ的表达，造成Th细胞亚群紊乱，导致炎性细胞因子大量增加，破坏血脑屏障后，促进癫痫发作[9]。本文研究结果显示，治疗6个月后，观察组患儿外周血Th1、Th17细胞水平及血清IFN-γ、IL-17A、COX-2水平较参照组均降低，外周血Treg细胞水平高于参照组，说明左乙拉西坦联合奥卡西平可有效改善CRE患儿体内免疫功能，降低体内炎性细胞因子的产生。可能与左乙拉西坦可抑制神经元异常放电，并可透过血脑屏障参与调节免疫-神经-内分泌系统，减少炎性介质的产生有关。

综上所述，左乙拉西坦联合奥卡西平对CRE患儿的治疗效果确切，可显著减低患儿癫痫发作的频率及发作时间，调节机体免疫功能，降低炎性介质释放，且用药安全性高，值得应用。