左卡尼汀减量应用对维持性血液透析患者血清Hep、IL-6水平及贫血状态的影响

于倩倩，张宁，刘淑芹

1.齐鲁医药学院附属医院（新泰市人民医院）肾病学科与血液净化室，山东新泰 271200；2.齐鲁医药学院附属医院（新泰市人民医院）重症医学科，山东新泰 271200

血液透析作为终末期肾病（end stage renal disease, ESRD）患者主要治疗方式，预后较差[1-2]。美国肾脏病数据显示44%的血透患者因贫血促使心血管疾病发生和死亡[3],改善贫血已成为改善透析预后关注焦点。血透患者常因微炎症状态加剧贫血[4-5]，且体内普遍缺乏在能量代谢中起重要作用的左旋肉碱，即左卡尼汀[6]。2019年辽宁电力中心医院对127名血透患者研究指出左卡尼汀（L-carnitine, LC）缺乏透析患者易发生贫血[7]。2001年Tamai I[8]的细胞研究发现肉碱缺乏，OCTN2和/或CPT2功能障碍加剧贫血发展。2017年日本敬爱大学附院对60例、2020年东京君藤大学内里马医院对80例、2019年湖北普爱医院对74例血透患者研究均指出LC进行3次/周，应用1年明显提高肾性贫血达标率[9-11]。其他研究显示LC减少炎症因子改善肾性贫血[12-14]，2017年本院84例血透患者研究也证实血透患者普遍存在微炎症状态，应用LC降低血Hep及IL-6水平改善肾性贫血[15]。而LC减量后其炎性因子及血色素变化情况仍未知。因此，选取2021年1月—2021年6月齐鲁医药学院附属医院（新泰市人民医院）60例规律血液透析患者减量应用LC并观察其体内炎性因子、血色素变化情况，寻找LC治疗肾性贫血的合适剂量和疗程，为医疗资源合理配置提供依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院60例规律血液透析患者为研究对象，随机分为LC-3组（20例），LC-1组（20例）和安慰剂组LC-0组（20例）。LC-3组年龄（54.9±13.71）岁；男女比例8∶12；透析月龄/既往LC治疗持续时间（86.35±30.98）个月。LC-1组年龄（60.25±12.89）岁；男女比例9∶11；透析月龄/既往LC治疗持续时间（79.4±28.25）个月。LC-0组年龄（55.25±13.73）岁；男女比例10∶10；透析月龄/既往LC治疗持续时间（96.5±32.49）个月。3组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究遵循前瞻性、单中心、单盲、安慰剂对照、随机临床。参与研究者均签订书面知情同意书并通过医院医学伦理委员会认证通过。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：已经被诊断为透析相关的继发性肉碱缺乏症；曾静脉注射LC（国药准字H20113215），剂量1 000 mg/次，3次/周，持续至少1年。

排除标准：20岁以下者；经常发生肌肉痉挛者；存在全身疲劳者；血红蛋白（Hb）水平低于10 g/dl者；资料不全者。

1.3 方法

研究初始、研究期终止时180 d，采集受试者完整病史并进行系统详细的体格检查，包括血压和血液生化学检测，血液血标本在每次透析前采集留取。其中LC-3组给予注射左卡尼汀1 000 mg/次，3次/周；LC-1组注射左卡尼汀1 000 mg/次，1次/周，两次安慰剂（生理盐水5 mL）；LC-0组，给予安慰剂（生理盐水5 mL）治疗，3次/周。全部数据和样本由本院专职医护人员收集。受试者均采用高通量透析器3次/周，4 h/次。

1.4 观察指标

开始血液透析治疗前从动静脉分流管抽取血标本。常规检测血红蛋白（hemoglobin, Hb）、总蛋白（total protein, TP）、血清白蛋白（albumin, ALB）、总胆固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein, LDL）、血尿素氮（blood urea nitrogen, BUN）、肌酐（serum creatinine, Scr）、钙（calcium,Ca）和磷（phosphorus, P）水平。使用酶联免疫吸附法测定血清白介素6（interleukin-6, IL-6）及铁调素（hepcidin, Hep）水平。

1.5 统计方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据分析，计量资料符合正态分布，以（）表示，进行t检验；单项方差分析时数据满足方差齐性采用LSD法测试比较3组间数据，方差不齐时采用邓尼特T3法测试比较3组间数据。计数资料以[n(%)]表示，进行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 3组研究对象给药前后临床指标比较

给药180 d，与LC-0组相比，LC-3组、LC-1组血红蛋白、白蛋白均更高，差异有统计学意义（P＜0.05）；给药180 d，LC-0组与初始比较，血红蛋白、白蛋白均下降，而血磷水平显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 3组研究对象给药前后临床指标比较()

表1 3组研究对象给药前后临床指标比较()

注：*表示与同组初始比较，P＜0.05；▲表示与LC-1组比较，P＜0.05；★表示与LC-3组比较，P＜0.05

指标体质指数（kg/m2）血红蛋白（g/L）总蛋白（g/L）白蛋白（g/L）胆固醇（mg/dl）低密度脂蛋白（mg/dl）尿素清除指数（KT/V）钙（mmol/L）磷（mmol/L）LC-1（n=20）LC-0（n=20）给药180 d（24.54±0.03）*▲（89.59±0.13）*▲★（66.42±3.12）*（31.22±3.81）*▲★165.20±1.05 89.50±0.34 1.56±0.01 2.23±0.39（3.36±0.9）*▲★LC-3（n=20）初始24.55±0.01 114.00±1.75 69.73±5.66 44.06±4.51 165.20±1.05 89.50±0.34 1.56±0.01 2.18±0.26 2.10±0.69给药180 d 24.56±0.03 114.25±1.29 66.33±6.06 41.25±5.68 164.90±0.55 89.47±0.29 1.57±0.01 2.23±0.35 1.68±0.50初始24.54±0.01 113.55±3.87 66.71±5.77 41.19±5.70 165.05±0.87 89.47±0.03 1.57±0.01 2.16±0.37 1.89±0.48给药180 d（22.48±0.01）*★（113.25±1.70）★66.69±7.76 42.71±4.82 164.85±0.79 89.47±0.31 1.56±0.01 2.15±0.20 2.22±0.56初始24.55±0.01 114.60±2.60 66.30±7.97 42.8±4.82 164.75±0.35 89.41±0.35 1.56±0.01 2.15±0.19 1.99±0.49

2.2 3组研究对象给药前后炎性因子水平比较

初始时，3组Hep、IL-6水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；给药180 d，与LC-0组相比，LC-1组与LC-3的Hep、IL-6水平均更低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 3组研究对象给药前后炎性因子水平比较()

表2 3组研究对象给药前后炎性因子水平比较()

注：*表示与同组初始比较，P＜0.05；▲表示与LC-1组比较，P＜0.05；◆表示与LC-3组，P＜0.05

指标IL-6（ng/L）Hep（ng/L）给药180 d（121.8±0.003）*▲◆（156.7±0.001）*▲◆LC-3（n=20）初始88.41±0.23 102.35±0.005给药180 d 88.41±0.23 102.35±0.000 LC-1（n=20）初始88.41±0.23 102.35±0.001给药180 d 88.50±0.05 102.39±0.23 LC-0（n=20）初始88.36±0.31 102.35±0.004

3 讨论

本研究中证明了停止LC治疗6个月后血清Hep及IL-6水平显著提高，证明了停止LC给药后可增加原来规律应用LC治疗的血液透析患者血清Hep及IL-6水平，进而加剧肾性贫血发生。

肉碱携带长链游离脂肪酸穿梭进入线粒体，通β-氧化在能量产生中起着关键作用。因此，肉碱缺乏导致红细胞内能量代谢障碍会加剧血液透析患者的肾性贫血的发生发展。血液透析患者血浆肉碱水平普遍不足。Higuchi T等[16]报道了LC对肉碱缺乏透析患者的肾性贫血改善有益。早期研究表明，左旋肉碱通过上调细胞膜表面糖皮质激素受体的活性来实现减少前炎性因子IL-1、IL-6、TNF-α，还能通过调整糖皮质激素受体的激活和糖皮质激素应激基因的转录来调整免疫系统，阻碍炎症的发生[17]；近期研究提示左卡尼汀应用可降低小儿透析患者体内hs-CRP、IL-6等炎性因子水平进而降低血糖水平[18]。正常人体内的铁调素水平相对较低，但当存在高铁负荷、微炎症状态时，特别是IL-6诱导作用下，Hep的水平会增加。铁调素水平升高导致巨噬细胞铁潴留和肠道铁吸收减少来加重功能性铁缺乏。高铁调素浓度限制了红细胞生成铁的可用性，从而在炎症和促红细胞生成素抵抗的贫血中起主要作用，而促红细胞生成素减少，还会进一步诱导红细胞的凋亡，加重透析患者贫血[19]。曾有研究证实肉碱缺乏的HD患者普遍存在Hep和IL-6升高的微炎症状态，且左卡尼汀治疗确实能减少Hep和IL-6产生而改善肾性贫血[15]。这些均提示左卡尼汀应用有减少透析患者微炎症的作用。近期有研究表明，减少或停止LC给药6个月显著降低MHD患者血浆游离肉碱及红细胞内游离肉碱的水平，且这种降低在安慰剂组RBC内游离肉碱的水平下降更为明显[20]。然而这项研究并没有对减少LC应用对贫血和微炎症状态的影响相关联。本研究弥补了上述研究的不足，并得出Hep和IL-6仅在停止LC治疗的患者中水平显著升高且血色素降低，这些研究相似性可能提示停止LC治疗6个月或许能通过加速原发性红细胞内游离肉碱缺乏的MHD患者微炎症状态，而加剧肾性贫血的进展。事实上很多报道已经指出中止LC治疗会导致诸如一些贫血、疲乏、心衰症状的发生和复发。

本研究存在局限性：①患者样本量少，统计效能弱；②研究时间短可能会影响减少或停止LC对肾性贫血及微炎症状态的影响判断；③对于减少或停止LC应用后肉碱水平、微炎症因子水平和血色素指标没有进行关联性一体化研究。因此需要大样本、长期临床研究和科学研究来验证减少LC治疗对血液透析患者肾性贫血及微炎症状态的影响和机制。

肉碱缺乏通过破坏β-氧化和ATP的产生诱导线粒体损伤。然而血液透析诱导的肉碱缺乏引起的微炎症状态甚至肾性贫血恶化背后的确切机制，诸如通过操纵诸如CPT1和CPT2肉碱相关线粒体酶等尚未完全明确。因此，未来的研究可能需要使用肉碱缺乏的实验模型去明确潜在的肉碱缺乏相关肾性贫血的介导机制。

综上所述，停止LC应用6个月时可提高Hep和IL-6的水平并加剧肾性贫血的发生。这也提示为了保障透析患者肾性贫血的达标及维持率，临床在进行一段时间规律左卡尼汀治疗后可适当减少其应用频率，且建议其停用时间不宜超过6个月。