肌萎缩侧索硬化感觉系统的神经电生理研究

任艳苹，朱炬，田丽，孙晓慧，刘宇飞，刘娜，张哲成

肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是一种进行性退化性神经肌肉疾病，累及脊髓前角细胞、脑干运动神经核及锥体束，表现为隐袭性起病的肌肉无力、萎缩及锥体束征，并逐渐进展至全身骨骼肌瘫痪［1］。该病严重影响患者生活自理能力，预后差，多数患者在发病3～5年内死亡［2］。修订的El Escorial 诊断标准认为ALS 患者的感觉神经传导检查应为正常或接近正常，而明显的感觉神经传导异常（速度减慢或波幅降低）可作为怀疑ALS诊断正确性的重要依据［3］。目前越来越多的临床和动物模型研究表明ALS 中存在感觉神经系统的异常［4］。本研究应用感觉神经传导检查（sensory nerve conduction studies，SNCS）评估感觉有髓Aβ 大纤维功能，皮肤交感反应（skin sympathetic response，SSR）评估无髓C 类纤维功能，接触性热痛诱发电位（contact heat evoked potential，CHEP）评估感觉薄髓Aδ 纤维功能。通过对ALS 感觉功能整体特征的认识可有助于临床医生更好地识别患者的症状，减少误诊。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2020 年12 月—2022 年12 月于天津市第三中心医院神经内科住院或门诊的肢体起病ALS 患者66 例，其中男38 例，女28 例，年龄31～77 岁，平均（58.0±9.9）岁，病程2～36个月，中位病程14.2个月，ALS功能评分量表得分（40.7±6.4）分。ALS 患者符合修订的El Escorial 诊断标准［3］（临床确诊和拟诊），且临床查体均无明确的感觉功能异常。排除标准：（1）合并糖尿病、嵌压性周围神经病变、酗酒、中毒、药物滥用及其他系统性疾病或周围神经病变；（2）放置心脏起搏器和金属性导管；（3）不能配合检查。根据临床问诊有无感觉症状将患者分为有感觉症状组13例（sALS组，其中麻木8例、疼痛4 例、自主神经症状1 例，男8 例，女5 例，年龄60.9 岁±5.6岁）和无感觉症状组53 例（nsALS 组，男30 例，女23 例，年龄57.2 岁±10.0 岁）。另外，同期招募于我院就诊的年龄、性别相匹配的60例体检健康者作为健康对照组（HC 组），其中男35例，女25例，年龄30～70岁，平均（59.5±13.7）岁。本研究通过天津市第三中心医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

受试者于安静房间取平卧位，保证皮肤温度在32 ℃以上。借助Keypoint 4 肌电图诱发电位仪（Medtronic Co．，Denmark），行双侧正中神经、尺神经、胫后神经、腓总神经的SNCS 和四肢SSR 检测；应用Pathway 疼痛和感觉评估系统（Medoc Ltd），行双侧小腿前外侧及前臂掌侧面的CHEP 检测。SNCS：刺激电极置于手指或足趾末端，记录电极置于神经干。记录参数为正中神经、尺神经、胫后神经、腓总神经的感觉神经动作电位（sensory nerve action potential，SNAP）和感觉传导速度（sensory conduction velocity，SCV）。异常判断：参照崔丽英［5］的正常值标准，SCV 减慢、SNAP 降低或未引出肯定波形，符合任意一项异常即为SNCS 异常。SSR：刺激部位为一侧正中神经，采用50 mA 强度电刺激，时限0.2 ms，连续刺激2 次，间隔时间至少60 s。记录电极置于双侧掌心和足心，参考电极置于双侧掌背及足背，四肢可同时记录到SSR潜伏期及波幅。异常判断：任一肢体未引出肯定波形判定为异常［6］。CHEP：应用CHEP 刺激器于峰值温度51 ℃时分别刺激受试者双侧小腿前外侧及前臂掌侧面，刺激间隔15～25 s，连续刺激5～8 次。检测方法及仪器参数设置参照本课题组前期研究［7］。采用Keypoint 4肌电图诱发电位仪记录N波潜伏期及N-P 波波幅。异常判断：潜伏期＞均值+2.5 s 或波幅＜均值-2.5 s或任一肢体未引出肯定波形判定为异常［8］。

1.3 统计学方法

采用SPSS 20.0软件进行数据分析。符合正态分布且方差齐的计量资料以±s表示，3 组间比较采用单因素方差分析，组间多重比较采用LSD-t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者临床和神经电生理参数的异常率

ALS患者SNCS异常率为0，SSR异常率为21.2%（14/66），CHEP 异常率为27.3%（18/66）。sALS 组SSR 和CHEP 的异常率分别为30.8%（4/13）和38.5%（5/13），nsALS 组SSR 和CHEP 的异常率分别为18.9%（10/53）和24.5%（13/53）。sALS组和nsALS组SSR和CHEP的异常率比较差异无统计学意义（χ2分别为0.885和1.022，均P＞0.05）。

2.2 sALS、nsALS和HC组SNCS结果比较

3组受试者正中神经、尺神经、胫后神经和腓总神经的SNAP和SCV相比差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

Tab.1 Comparison of SNCS results between the sALS,the nsALS and the HC groups表1 sALS、nsALS和HC组SNCS结果比较（±s）

Tab.1 Comparison of SNCS results between the sALS,the nsALS and the HC groups表1 sALS、nsALS和HC组SNCS结果比较（±s）

均P＞0.05。

组别HC组nsALS组sALS组F n 60 53 13正中神经指1-腕SNAP/µV 23.338±14.302 28.345±13.794 22.169±9.415 2.270指1-腕SCV/（m/s）51.657±4.942 50.976±6.374 50.562±4.408 0.326尺神经指5-腕SNAP/µV 12.965±4.582 11.854±4.526 12.462±3.934 0.857指5-腕SCV/（m/s）58.342±5.098 56.642±5.085 56.769±5.168 1.699胫后神经趾1-内踝SNAP/µV 1.800±0.994 1.963±1.171 1.888±1.251 0.313趾1-内踝SCV/（m/s）45.183±5.030 44.528±6.068 44.223±5.362 0.279腓总神经踝-小头SNAP/µV 1.906±0.979 2.071±1.123 1.860±0.760 0.451踝-小头SCV/（m/s）51.115±6.599 49.798±5.656 49.454±4.390 0.847

2.3 sALS、nsALS和HC组SSR和CHEP结果比较

与HC 组相比，sALS 组和nsALS 组下肢SSR 的潜伏期延长，上、下肢CHEP 检测N 波潜伏期延长、N-P 波波幅减低（P＜0.05）；与nsALS 组相比，sALS组下肢CHEP检测N波的潜伏期延长、N-P波波幅减低（P＜0.05）；3 组间其余参数比较差异均无统计学意义，见表2。

Tab.2 Comparison of SSR and CHEP results between the sALS,the nsALS and the HC groups表2 sALS、nsALS和HC组SSR和CHEP结果比较（±s）

Tab.2 Comparison of SSR and CHEP results between the sALS,the nsALS and the HC groups表2 sALS、nsALS和HC组SSR和CHEP结果比较（±s）

＊＊P＜0.01；a与HC组相比，b与nsALS组相比，P＜0.05。

组别HC组nsALS组sALS组F n 60 53 13 SSR上肢潜伏期/s 1.383±0.129 1.405±0.101 1.397±0.148 0.639上肢波幅/mV 1.577±1.396 1.135±0.996 0.979±0.516 2.232下肢潜伏期/s 1.834±0.286 2.065±0.372a 2.077±0.316a 6.932＊＊下肢波幅/mV 0.560±0.570 0.519±0.379 0.498±0.378 0.117 CHEP前臂刺激N波潜伏期/ms 345.653±17.356 400.342±59.845a 412.712±60.579a 25.138＊＊N-P波波幅/µV 55.050±14.314 37.404±19.272a 31.348±15.514a 18.332＊＊CHEP小腿刺激N波潜伏期/ms 454.242±33.945 503.896±64.480a 569.200±39.572ab 27.471＊＊N-P波波幅/µV 37.423±14.777 27.151±11.384a 16.473±8.858ab 13.158＊＊

3 讨论

ALS 是一种多系统变性疾病，同时累及运动和感觉系统。临床研究表明，5%～27%的ALS 患者在就诊时主诉有感觉异常，1%～10%患者存在客观感觉异常［9-10］。Hammad等［9］通过对103例ALS患者研究发现，22%的患者存在各种感觉异常的症状，多呈手套-袜套样分布，以麻木感最常见；其次分别为神经病理性疼痛、刺痛感和温度觉减退。本研究发现，约20%的患者在就诊时存在感觉异常的主诉，以麻木最为常见，其次是疼痛和自主神经症状，而临床查体均未发现确切的感觉障碍。这与上述研究结果一致，可能与ALS 患者对感觉神经的损害明显小于运动神经有关［4］。

国外关于ALS患者SNCS的研究结果差异较大。Isak 等［11］对18 例ALS 患者（16 例确诊，2 例拟诊）行单侧正中神经和双侧腓肠神经SNCS检测，结果发现44.4%（8例）患者存在腓肠神经SNCS异常。Pugdahl等［12］通过对88 例ALS 患者行正中神经、尺神经、桡神经、腓浅神经及腓肠神经的SNCS 检测，结果发现22.7%（20例）的ALS患者至少有1根神经存在SNAP或SCV 的异常。而Matamala 等［13］对28 例散发性ALS患者行正中神经SNCS检测后发现，与HC相比，ALS 患者的SNAP 无明显差异。国内关于ALS 患者SNCS 研究［14-15］结果则发现异常率为1.5%～15%，相对较低。这可能与检测方法、样本量、选择的神经及人种等多因素相关。冯新红等［15］对205例ALS患者行正中神经、尺神经、胫神经SCV 检测发现，仅3 例（1.5%）患者存在异常。本研究采用顺向法行正中神经、尺神经、胫后神经和腓总神经的SNCS检查，结果发现所有ALS 患者的SNAP 和SCV 均在正常参考值范围，可能与笔者纳入的受试者除外了合并糖尿病、嵌压性周围神经病变、酗酒、中毒、药物滥用及其他系统性疾病或周围神经病变患者有关。

在小纤维研究方面，Ozturka等［16］研究发现15例ALS患者中有3例下肢SSR未引出肯定波形，异常率为20%。国内有学者比较120 例ALS 患者与130 例健康对照后发现，120 例ALS 患者中有8 例（6.7%）SSR在所有肢体均缺失，10例（8.3%）仅在下肢缺失；SSR缺失率为15%；此外，该研究还发现ALS患者下肢SSR 的潜伏期延长，波幅减低［17］。本研究结果发现，ALS 患者SSR 异常率为21.2%，且ALS 患者下肢SSR 的潜伏期延长，与上述结果相似，但波幅与HC组相比差异无统计学意义，可能与纳入的患者样本量、起病时间、起病部位及分组方式不同有关。CHEP 是近几年新兴的评价小纤维神经功能的最先进的方法之一，已确定了稳定的刺激部位及方法，可选择性刺激Aδ 纤维，评价伤害性痛觉传导通路。Anders等［18］研究发现CHEP的检测结果与皮肤活检有很好的一致性。王宏利等［19］应用CHEP检测方法评估了57例ALS患者和30例对照者，发现ALS患者下肢小腿前外侧和T12刺激的CHEP 起始潜伏期较HCs 延长；上肢前臂和C7刺激的CHEP 起始潜伏期虽有延长，但差异无统计学意义。本研究结果则提示无论前臂掌侧面还是小腿刺激，ALS 组CHEP 起始潜伏期均较HC 组延长，N-P 波波幅减低，可能与本研究纳入的ALS患者是肢体起病有关。有研究发现肢体起病的ALS 患者表皮神经纤维密度降低，热痛阈值异常；而球部起病的ALS 患者表皮神经纤维密度和热痛阈值均正常［20］。

本研究利用多种神经电生理技术（SNCS、SSR及CHEP）联合评价肢体起病ALS 患者的感觉有髓Aβ大纤维功能和Aδ、C 类小纤维功能，证实肢体起病ALS患者存在感觉系统小纤维损害。本研究尚存在一定的局限性，SSR和CHEP虽然可以很好地反映小纤维的功能状态，但容易受到外界环境的影响，无法作为评价小纤维功能的“金标准”。而评价小纤维有无损害的“金标准”表皮神经纤维密度是有创性检查，患者接受度低，无法进行大规模临床筛查。今后笔者将寻求更为直接评价小纤维的电生理方法，从而为相关研究提供有效且客观的数据，以期进一步阐明ALS患者小纤维损害的机制及特征。