阿尔茨海默病的药物治疗进展

［摘要］阿尔茨海默病（AD）是一种慢性神经退行性疾病。目前临床治疗AD的药物只能改善其症状，不能治愈。本文结合AD的发病机制和病理改变，在抗β-淀粉样蛋白沉积、消除高度磷酸化tau蛋白、改变炎症状态、改善微血管病变、保护血脑屏障、纠正代谢紊乱等治疗措施方面，综述近年来AD药物治疗的进展，为AD综合治疗提供研究依据。

［关键词］阿尔茨海默病；机制；治疗

doi：10.3969/j.issn.1674-7593.2023.05.019

Emerging Frontiers in Drug Therapies for Alzheimer's Disease

Zhai Yali1，Jia Xin2，Wang Xiaoming2**

1The Fifth Outpatient Department，986 Hospital，Xijing Hospital，Air Force Medical University，Xi'an710061;2Department of Geriatrics，Xijing Hospital，Air Force Medical University，Xi'an710032

**Corresponding author：Wang Xiaoming，email：xmwang@fmmu.edu.cn

［Abstract］Alzheimer's disease（AD） is a chronic neurodegenerative disorder characterized by progressive cognitive decline.Presently，the pharmaceutical interventions employed in clinical settings merely alleviate the symptoms of AD，without offering a definitive cure.Taking into consideration the pathogenesis and pathological pathways associated with AD，this paper conducts a comprehensive review of recent advancements in drug therapies for AD.These advancements encompass multiple therapeutic approaches，such as targeting the reduction of β-amyloid deposition，clearance of highly phosphorylated tau protein，modulation of inflammatory processes，amelioration of microangiopathy，safeguarding the integrity of the blood-brain barrier，rectifying metabolic dysfunctions，and other related measures.The intention behind this review is to furnish a solid foundation for further research and development，ultimately aiming towards a comprehensive approach for the treatment of AD.

［Key words］Alzheimer's disease;Pathogenesis;Treatment

阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）是一种神经退行性疾病，患者认知能力和执行日常功能的能力持续下降，给患者的身心健康造成了极大的危害，也给家庭和社会带来了沉重的负担。目前，尚无有效的治疗方案。全球批准用于治疗AD的药物只有两类，分别是乙酰胆碱酯酶抑制剂和N-甲基D-天冬氨酸拮抗剂（N-methyl-D-aspartate，NMDA），但只能改善症状，不能达到治愈的目的。如乙酰胆碱酯酶抑制剂，可以暂时改善记忆丧失和推理能力等症状，而不会改变β淀粉样蛋白（Beta-amyloid protein，Aβ）沉积或tau蛋白的过度磷酸化引起的神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）的病理改变，由于患者出现耐受性，这些治疗的效果3个月后降低［1］。目前AD的药物治疗研究主要集中在针对AD的发病机制和病理变化方面，如对抗Aβ沉积、消除高度磷酸化tau蛋白、改变炎症状态、改善微血管病变、保护血脑屏障、纠正代谢紊乱等，以期研究出能够阻断或减缓AD病程的有效药物，本文对上述内容进行综述，以期探讨AD药物治疗相关的研究方向和药物开发使用的策略和方法。

1抗Aβ治疗

AD的主要病理特征是Aβ斑块和NFTs， Aβ一直被认为是AD的驱动因素，可溶性Aβ低聚物损伤突触，诱导tau蛋白过度磷酸化和神经炎症，导致认知能力下降和AD疾病进展［2］。基于Aβ驱动疾病的假设而设计的抗Aβ策略已经取得了很多研究成果。阿杜卡努单抗（Aducanumab）是一种针对Aβ的人类单克隆抗体，可降低人类脑组织Aβ并减缓AD临床症状，完整的临床试验结果显示其具有改善AD的作用，2021年6月，Aducanumab被美国食品药物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准用于治疗AD，但治疗效果还需进一步明确证实［3］。另一种抗体BAN2401在2b期临床试验中表明，可以清除AD患者淀粉样斑块，并减缓了认知能力的下降［4］。近期研究抗Aβ药物利卡耐单抗（Lecanemab）的3期临床研究证实，Lecanemab治疗18个月后，降低了早期AD的Aβ标志物，正电子发射断层扫描（Positron-emission tomography，PET）Aβ的成像负荷，治疗组相对安慰剂组临床痴呆评分总和量表（Clinical dementia rating-sum of boxes，CDR-SB）评分显著下降，其他次要终点指标均有所改善，Lecanemab在早期AD中的有效性和安全性还需要更长期的试验来确定［5］。上述研究表明，抗Aβ靶向治疗AD已取得了新的突破。

2清除高度磷酸化的tau蛋白

tau蛋白是一种与突触丢失和功能障碍相关的微管相关蛋白，与Aβ相比，与认知障碍的关系更为密切［6］。磷酸化的tau蛋白可以扩散到其他大脑区域，如脑干和内嗅皮质，从而导致AD，说明如果不同时清除磷酸化的tau蛋白，靶向Aβ治疗可能无效。糖原合成酶激酶-3β（Glycogen synthase kinase-3 beta，GSK-3β）是促进tau蛋白过度磷酸化的丝氨酸/苏氨酸激酶，因此，抑制GSK-3β信号通路已成为治疗AD的潜在重要方法。AZD2558作为高选择性GSK-3β抑制剂，是第一个应用于1期临床试验的药物，在体外和体内试验均可减少tau蛋白磷酸化和胶质细胞增生。然而，长期试验服用这种药物也出现严重的副作用，因此，1期研究被迫终止［7］。到目前为止，只有一种GSK-3β抑制剂，替格鲁西布（Tideglusib）进入了治疗AD的2期临床试验，显示对轻中度AD患者具有良好的耐受性，但没有显著的临床改善，其药理效果还需要进一步研究证实［8］。

3抗炎治疗

神经炎症是导致AD进展和神经退行性变的重要原因。AD患者大脑表现的慢性炎症，显示小胶质细胞活性增加，呈现炎症激活的变形虫样小胶质细胞形态，其发生与Aβ密切相关，并可能促进tau蛋白累积，它们也可能通过释放炎症介质损伤神经元［9-10］。如果脑神经发生广泛炎症，仅清除Aβ而不改变炎症状态，就不可能减少大脑的认知障碍。依托度酸（Etodolac）是一种非甾体抗炎药，可对抗体外培养的AD细胞的Aβ毒性，增强了血脑屏障（Blood brain barrier，BBB）的完整性，显著减少了凝血酶导致的内皮细胞死亡［11］。甘露特钠胶囊（Sodium oligomannate，代号：GV-971）是我国研发的国际首个靶向脑-肠轴的AD治疗新药， 2019年11月获国家药品监督管理局批准上市，用于治疗轻度至中度AD，改善患者认知功能，该制剂通过调节肠道微生物菌群平衡，减少外周炎症细胞数量，从而减轻AD患者的中枢神经细胞炎症，降低Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化，通过脑-肠轴调节从而改善认知功能障碍［12-13］。

4改善微血管状态

微血管功能障碍在AD发病机制中起着关键作用。在AD中，Aβ沉积物位于脑内毛细血管中，与海马组织微梗死和认知能力下降有关［14］。AD患者脑血流量（Cerebral blood flow，CBF）减少10%～20%，并且CBF减少从疾病发病的早期阶段持续到疾病终末，且与认知障碍的严重程度相关［15］。

4.1抑制血管内皮生长因子信号通路

在AD模型APP/PS1小鼠中，血管内皮生长因子-A（Vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A）信号通路导致内皮一氧化氮合酶/闭合蛋白相关的BBB通透性异常，增加毛细血管阻塞的发生率，并导致CBF减少。通过注射抗小鼠VEGF-A164抗体（一种抑制BBB高渗透性的同种异构体），外周抑制APP/PS1小鼠VEGF-A信号转导，可减少毛细血管阻滞，增加CBF，提高BBB完整性，可能为改善AD患者脑微血管血流提供一种新治疗策略［16］。运动与VEGF治疗有着相同的作用，在APP/PS1小鼠中，运动可恢复血管密度，减少了皮质毛细血管流动的不均匀性，恢复了AD模型TgCRND8AD小鼠的皮层和海马的正常毛细血管密度和动脉/静脉曲度，短期内的改善可能与这些微血管变化相关［17］。

4.2抑制钙离子通道

瞬时受体电位M2（Transient receptor potential melastatin 2，TRPM2）是一种非选择性钙离子通道，在脑内多种类型细胞中广泛表达［18］。研究表明，TRPM2被Aβ激活后，大量的Ca2+进入血管内皮细胞，导致细胞死亡及BBB功能障碍，并且通过小胶质细胞活化和肿瘤坏死因子α （Tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）产生等机制参与了Aβ诱导的神经炎症，TRPM2基因敲除或药理学抑制TRPM2通道可以消除这一病理机制［19］。表明抑制TRPM2活性显示出AD治疗的潜力，靶向TRPM2有可能恢复AD患者的脑血管功能。

4.3恢复血流

研究发现，AD患者CBF先于认知能力下降，因此改善CBF可能是AD治疗的潜在方法，特别是在AD疾病进展的早期阶段［16］。脑血管的大部分阻力都在毛细血管中，受毛细血管周围的收缩周细胞控制，阻断周细胞电压门控钙通道（Voltage-gated calcium channels，VGCC），可预防周细胞介导的毛细血管收缩，从而防止CBF减少，周细胞可能是一个治疗的新靶点。尼伐地平（Nilvadipine）是一种可通过BBB的VGCC抑制剂，降低了AD患者的外周血压，增加了海马的CBF，并且减缓了轻度AD患者一定程度的认知衰退［20］。通过诱导负性血管效应的治疗，AD脑组织Aβ沉积、海马体积损失等可能得到改善，酪氨酸激酶抑制剂尼罗替尼（Nilotinib），在2期临床试验中的对象是轻度至中度AD患者，结果发现，它能够降低患者脑脊液和额叶中Aβ含量，减少海马体积的损失［21］。然而，Nilotinib治疗的不良反应则是发生了动脉闭塞性疾病，而在小鼠模型和内皮细胞培养实验中也证实，它可以促进动脉粥样硬化和动脉粥样硬化表型的发生［22］。

5保护BBB

由于BBB损伤发生在认知损伤或Aβ沉积之前，而外周炎症通过破坏BBB促进脑tau蛋白传播［23-24］。因此，神经元损伤、炎症和BBB之间的联系提示，修复BBB是AD治疗的早期靶点。内源性丝氨酸蛋白酶APC的细胞信号类似物3K3A-APC，在卒中、脑损伤和神经退行性疾病的啮齿类动物模型中发挥血管保护、神经保护和抗炎活性，对AD小鼠模型每天给药3K3A-APC 4个月后，可减少神经炎症反应、修复BBB和改善CBF，同时阻断神经元生成Aβ，减少Aβ的沉积，具有作为早期AD有效预防药物的研发潜力［25］。

6激素替代疗法

更年期被认为会增加患AD的风险，女性患AD的可能性是男性的2倍，这可能是由于更年期期间的激素变化而引起的代谢变化［26］。激素替代疗法可有效保护大脑易患AD区域的葡萄糖代谢，预防认知功能下降，降低AD的风险，如果在女性更年期前或期间使用，会更加有效地预防或延缓AD的进展［27］。这种疗法对绝经后妇女无效，且与AD风险增加相关［28］。卵泡刺激素（Follicle stimulating hormone，FSH）直接作用于雌性3xTg-AD小鼠海马体和皮质神经元，导致海马和皮质神经元的明显凋亡， 加速了Aβ和tau蛋白沉积，损害小鼠的认知功能，连续3个月腹腔注射FSH可致雌性3xTg-AD小鼠AD的病理进程明显加速，在雄性3xTg-AD小鼠中引发了相同的神经病理改变和认知障碍。FSH抗体治疗可抑制卵巢切除3xTg-AD小鼠Aβ斑块和NFTs的形成，并减缓了认知能力下降，并且发现FSH抗体减缓了雄性小鼠的AD病理改变，由于FSH水平在老年男性中也会上升，这为在人类中研究高度靶向的FSH抗体药物治疗AD并联合治疗骨质疏松、肥胖、血脂异常等提供了依据［29］。

7小结

总而言之，基于Aβ是AD可能的病理机制的中心特征，在开发AD治疗的药物治疗方法时，抗Aβ治疗是其主要措施。此外，还需考虑与AD发生相关的多种途径，多个靶点展开。同时，根据患者遗传、性别和环境因素等制定个性化方案。此外，鉴于AD成功治疗的困难现状，AD的早期筛查、尽早诊断和积极的综合治疗是防治AD的重要措施。

参考文献

［1］Madav Y，Wairkar S，Prabhakar B.Recent therapeutic strategies targeting beta amyloid and tauopathies in Alzheimer's disease［J］.Brain Res Bull，2019，146：171-184.

［2］Tolar M，Abushakra S，Hey JA，et al.Aducanumab，gantenerumab，BAN2401，and ALZ-801-the first wave of amyloid-targeting drugs for Alzheimer's disease with potential for near term approval［J］.Alzheimers Res Ther，2020，12（1）：95.

［3］Rabinovici GD.Controversy and progress in Alzheimer's disease-FDA approval of aducanumab［J］.N Engl J Med，2021，385（9）：771-774.

［4］Walsh DM，Selkoe DJ.Amyloid β-protein and beyond：the path forward in Alzheimer's disease［J］.Curr Opin Neurobiol，2020，61：116-124.

［5］van Dyck CH，Sabbagh M，Cohen S.Lecanemab in early Alzheimer's disease.Reply［J］.N Engl J Med，2023，388（17）：1631-1632.

［6］Bejanin A，Schonhaut DR，La Joie R，et al.Tau pathology and neurodegeneration contribute to cognitive impairment in Alzheimer's disease［J］.Brain，2017，140（12）：3286-3300.

［7］Bhat RV，Andersson U，Andersson S，et al.The conundrum of GSK3 inhibitors：is it the dawn of a new beginning？［J］.J Alzheimers Dis，2018，64（s1）：S547-S554.

［8］Congdon EE，Sigurdsson EM.Tau-targeting therapiesfor Alzheimer disease［J］.Nat Rev Neurol，2018，14（7）：399-415.

［9］Hemonnot AL，Hua J，Ulmann L，et al.Microglia in Alzheimer disease：well-known targets and new opportunities［J］.Front Aging Neurosci，2019，11：233.

［10］Hansen DV，Hanson JE，Sheng M.Microglia in Alzheimer's disease［J］.J Cell Biol，2018，217（2）：459-472.

［11］Shin Y，Choi SH，Kim E，et al.Blood-brain barrier dysfunction in a 3D in vitro model of Alzheimer's disease［J］.Adv Sci（Weinh），2019，6（20）：1900962.

［12］Wang X，Sun G，Feng T，et al.Sodium oligomannate therapeutically remodels gut microbiota and suppresses gut bacterial amino acids-shaped neuroinflammation to inhibit Alzheimer's disease progression［J］.Cell Res，2019，29（10）：787-803.

［13］Xiao S，Chan P，Wang T，et al.A 36-week multicenter，randomized，double-blind，placebo-controlled，parallel-group，phase 3 clinical trial of sodium oligomannate for mild-to-moderate Alzheimer's dementia［J］.Alzheimers Res Ther，2021，13（1）：62.

［14］Hecht M，Krmer LM，von Arnim C，et al.Capillary cerebral amyloid angiopathy in Alzheimer's disease：association with allocortical/hippocampal microinfarcts and cognitive decline［J］.Acta Neuropathol，2018，135（5）：681-694.

［15］Bracko O，Cruz Hernández JC，Park L，et al.Causes and consequences of baseline cerebral blood flow reductions in Alzheimer's disease［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2021，41（7）：1501-1516.

［16］Ali M，Falkenhain K，Njiru BN，et al.VEGF signalling causes stalls in brain capillaries and reduces cerebral blood flow in Alzheimer's mice［J］.Brain，2022，145（4）：1449-1463.

［17］Maliszewska-Cyna E，Vecchio LM，Thomason L，et al.The effects of voluntary running on cerebrovascular morphology and spatial short-term memory in a mouse model of amyloidosis［J］.Neuroimage，2020，222：117269.

［18］Turlova E，Feng ZP，Sun HS.The role of TRPM2 channels in neurons，glial cells and the blood-brain barrier in cerebral ischemia and hypoxia［J］.Acta Pharmacol Sin，2018，39（5）：713-721.

［19］Alawieyah Syed Mortadza S，Sim JA，Neubrand VE，et al.A critical role of TRPM2 channel in Aβ42 -induced microglial activation and generation of tumor necrosis factor-α［J］.Glia，2018，66（3）：562-575.

［20］Korte N，Nortley R，Attwell D.Cerebral blood flow decrease as an early pathological mechanism in Alzheimer's disease［J］.Acta Neuropathol，2020，140（6）：793-810.

［21］Turner RS，Hebron ML，Lawler A，et al.Nilotinib effects on safety，tolerability，and biomarkers in Alzheimer's disease［J］.Ann Neurol，2020，88（1）：183-194.

［22］Hadzijusufovic E，Albrecht-Schgoer K，Huber K，et al.Nilotinib-induced vasculopathy：identification of vascular endothelial cells as a primary target site［J］.Leukemia，2017，31（11）：2388-2397.

［23］Nation DA，Sweeney MD，Montagne A，et al.Blood-brain barrier breakdown is an early biomarker of human cognitive dysfunction［J］.Nat. Med，2019，25（2）：270-276.

［24］Liu Y，Zhang S，Li X，et al.Peripheral inflammation promotes brain tau transmission via disrupting blood-brain barrier［J］.Biosci Rep，2020，40（2）.doi：10.1042/BSR20193629.

［25］Lazic D，Sagare AP，Nikolakopoulou AM，et al.3K3A-activated protein C blocks amyloidogenic BACE1 pathway and improves functional outcome in mice［J］.J Exp Med，2019，216（2）：279-293.

［26］Ferretti MT，Iulita MF，Cavedo E，et al.Sex differences in Alzheimer disease-the gateway to precision medicine［J］.Nat Rev Neurol，2018，14（8）：457-469.

［27］Scheyer O，Rahman A，Hristov H，et al.Female sex and Alzheimer's risk：the menopause connection［J］.J Prev Alzheimers Dis，2018，5（4）：225-230.

［28］Savolainen-Peltonen H，Rahkola-Soisalo P，Hoti F，et al.Use of postmenopausal hormone therapy and risk of Alzheimer's disease in Finland： nationwide case-control study［J］.BMJ，2019，364：l665.

［29］Xiong J，Kang SS，Wang Z，et al.FSH blockade improves cognition in mice with Alzheimer's disease［J］.Nature，2022，603（7901）：470-476.

（2023-02-24收稿）