司美格鲁肽联合替米沙坦治疗早期糖尿病肾病临床研究*

余凤娇，陈倩文

（上海市第六人民医院海口医院·海南省海口市骨科与糖尿病医院，海南 海口 570300）

糖尿病肾病（DN）是糖尿病患者常见并发症，发病率为20%～30%，是导致终末期肾病的重要原因［1］。由于糖尿病患者血糖紊乱，患者机体处于微炎症、应激状态，造成肾纤维化或肾功能下降，最终发展为DN［2］。早期干预治疗有助于延缓DN病情进展，挽救残余肾功能，提高患者生存质量。替米沙坦是临床治疗早期DN的一线药物，具有降血压、抗炎效果，能改善糖尿病患者内皮功能，抑制肾小球硬化进程，发挥肾脏保护作用［3］，一定程度缓解DN患者的临床症状，但其作用靶点、机制单一，疗效存在个体差异，部分患者单用疗效不佳［4］。司美格鲁肽是一种新型降糖药物，能通过激活胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体促进胰岛素分泌，控制血糖［5］。有研究报道，司美格鲁肽在减重、控糖、改善血脂及抗动脉硬化等方面有良好作用［6-7］，但对DN患者肾功能的保护作用尚不清楚。目前，司美格鲁肽主要用于二甲双胍等药物治疗血糖控制不佳的糖尿病患者，改善高血糖、高血脂的同时诱发低血糖风险极低，且可降低微血管病变、心血管损害等并发症的发生率［8-9］，但对DN治疗效果的研究较少。本研究中探讨了司美格鲁肽联合替米沙坦治疗早期DN的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：临床确诊为DN［10］；年龄30～75岁；临床资料完整；依从性良好。本研究方案经医院医学伦理委员会批准（批件号为hkgt20210115），患者签署知情同意书。

排除标准：肾外伤、肾结石等其他原因所致肾脏损伤；心、肝、肺等脏器功能障碍；合并急性感染、心血管疾病、自身免疫疾病、血液疾病、恶性肿瘤；神经系统疾病、精神或智力障碍；近2 个月内服用过可能影响研究结果的药物；对研究药物过敏或存在禁忌证。

病例选择与分组：选取我院2021 年6 月至2022 年6 月收治的早期DN 患者90 例，按随机数字表法分为观察组和对照组，各45 例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（n=45）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n=45）

1.2 方法

所有患者均予低脂、低盐饮食，适当运动，注射胰岛素或口服降糖药，控制血压、血脂等常规干预。对照组患者口服替米沙坦片（天津华津制药有限公司，国药准字H20051847，规格为每片40 mg），每次40 mg，每日1 次。观察组患者在对照组治疗基础上加用司美格鲁肽注射液（Novo Nordisk A/S，国药准字SJ20210014，规格为每支1.34 mg/ mL，1.5 mL ＜预填充注射笔＞）皮下注射，初始剂量每次0.25 mg，每周1次；4周后增至每次0.5 mg，每周1次。两组患者均连续治疗3个月。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：抽取患者治疗前后空腹静脉血及餐后2 h外周血，检测空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（2 hPG）及糖化血红蛋白（HbA1C）含量。采集治疗前后静脉血3 mL，离心（转速为2 500 r/min）10 min，取血清，采用生化分析仪测定肾功能指标血尿素氮（BUN）、肌酐（SCr）水平，计算估算肾小球滤过率（eGFR）。取以上血清标本，采用酶联免疫吸附（ELISA）法测定炎性因子白细胞介素6（IL - 6）、肿瘤坏死因子- α（TNF - α）、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）水平。

疗效判定［11］：显效，临床症状基本缓解，FBG ＜7.2 mmol/ L，尿微白蛋白/ 肌酐（UACR）下降不低于50%；有效，临床症状减轻，FBG ＜8.3 mmol/ L，UACR下降30%～＜50%；无效，临床症状未减轻，UACR 下降低于30%。总有效=显效+有效。

安全性：记录两组患者治疗期间不良反应发生情况，包括头晕、消化道反应、低血压和皮疹。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0 统计学软件分析。计量资料以±s表示，行t检验；计数资料以率（%）表示，行χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%），n=45］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=45］

表3 两组患者不良反应发生情况比较［例（%），n=45］Tab.3 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=45］

表4 两组患者血糖指标比较（±s，n=45）Tab.4 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（±s，n=45）

表4 两组患者血糖指标比较（±s，n=45）Tab.4 Comparison of blood glucose indexes between the two groups（±s，n=45）

注：与本组治疗前比较，#P ＜0.05。表5和表6同。Note：Compared with those before treatment，#P ＜0.05（for Tab.4-6）.

组别观察组对照组t值P值FBG（mmol/L）治疗前9.61±1.58 9.82±1.65 0.825 0.412治疗后7.07±1.32#7.98±1.49#2.829 0.006 2 hPG（mmol/L）治疗前13.64±2.58 13.76±2.71 0.225 0.822治疗后8.95±1.82#9.65±1.94#2.346 0.021 HbA1C（%）治疗前9.46±1.59 9.35±1.63 0.422 0.674治疗后5.48±1.15#6.55±1.21#4.292 0.000

表5 两组患者肾功能指标比较（±s，n=45）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s，n=45）

表5 两组患者肾功能指标比较（±s，n=45）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the two groups（±s，n=45）

组别观察组对照组t值P值BUN（mmol/L）治疗前10.52±2.79 10.76±3.02 0.446 0.657治疗后7.45±1.59#8.92±1.76#4.243 0.000 SCr（μmol/L）治疗前113.09±19.28 113.82±17.62 0.192 0.848治疗后89.58±10.35#95.84±12.09#2.626 0.010 eGFR［mL/（min·1.73 m2）］治疗前85.29±6.89 85.73±7.02 0.323 0.748治疗后96.26±8.53#91.86±7.91#2.545 0.013

表6 两组患者炎性因子水平比较（±s，ng/L，n=45）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，ng/L，n=45）

表6 两组患者炎性因子水平比较（±s，ng/L，n=45）Tab.6 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（±s，ng/L，n=45）

组别观察组对照组t值P值IL-6治疗前14.42±2.37 14.49±2.45 0.743 0.459治疗后6.86±1.72#9.18±1.86#6.159 0.000 TNF-α治疗前9.65±1.95 9.76±1.86 0.280 0.780治疗后5.85±1.42#6.93±1.51#3.503 0.001 MCP-1治疗前61.35±6.71 61.83±7.29 0.336 0.737治疗后39.26±5.59#44.62±6.28#4.282 0.000

3 讨论

糖尿病患者由于饮食结构不合理、降糖药物使用不当，导致机体处于微炎症、氧化应激状态，肾小球发生病理性改变，肾脏结构和功能异常，从而发展成为DN［12-13］。早期DN 症状不明显，主要表现为微量蛋白尿，随着病情进展可出现高血压、水肿、大量蛋白尿等，严重者可出现肾功能衰竭［14］。替米沙坦能拮抗血管紧张素受体，维持血压平衡，调控肾素-血管紧张素-醛固酮系统，改善肾血流动力学状况，缓解肾功能损害；还可促进肾小球系膜细胞合成肝素样物质，阻滞尿蛋白滤过，减少尿蛋白排泄率，使肾脏获益［15-16］。DN 患者病情较严重，治疗难度大，单用替米沙坦治疗机制单一，难以达到理想疗效。

高血糖作为DN 的重要危险因素，可介导炎性反应、肾脏纤维化等，增加多器官损害风险。故维持血糖稳定对减缓病情进展、保护患者肾功能具有重要意义［17］。司美格鲁肽属GLP-1 类似物，能延长胃排空时间，促进能量消耗，调节胰岛β 细胞增殖、再生，刺激胰岛素分泌，从而发挥降糖作用。本研究结果显示，观察组的总有效率显著高于对照组，且观察组治疗后的FBG，2 hPG，HbA1C水平均优于对照组，提示司美格鲁肽皮下注射能降低早期DN 患者的血糖，维持血糖稳定。司美格鲁肽可选择性作用于GLP - 1 受体，促进胰岛β 细胞释放，改善胰岛素抵抗，从而改善血糖，延缓DN 病情进展。另外，与对照组相比，观察组治疗后BUN和SCr水平均显著降低，eGFR 显著升高，提示司美格鲁肽有助于保护DN 患者残余肾功能，提高肾小球滤过率。替米沙坦能抑制血管紧张素Ⅱ转换，降低外周血管阻力，改善肾血流动力学状况，保护肾功能。替米沙坦联用司美格鲁肽可发挥协同作用，通过调节血糖、血脂而减轻氧化应激反应，从而改善肾小球结构和功能，保护残余肾功能。

DN 发病机制复杂，涉及代谢异常、炎症、氧化应激等，最终导致肾功能异常。炎性反应贯穿于DN 发生、发展过程，炎性因子释放介导肾间质炎性反应，造成肾小球和肾小管功能损害，导致肾脏滤过率降低，加快肾脏疾病进展［18］。因此，控制炎症水平是DN 治疗的重要策略和靶点。司美格鲁肽减轻炎性反应的作用机制尚不清楚，可能是通过调节机体糖脂代谢速率，维持血糖稳定，减轻氧化应激反应，从而减轻机体微炎症状况。IL-6和TNF-α 是机体重要炎性介质，参与炎性级联反应过程，介导炎性免疫损伤，促进DN 的发生与发展［19］。MCP - 1 是一种单核趋化因子，能刺激炎性因子分泌，促进成纤维细胞沉积，加重肾脏纤维化进程［20］。本研究结果显示，观察组患者治疗后的血清IL - 6，TNF - α，MCP-1 水平均显著低于对照组，且两组不良反应发生率相当，提示司美格鲁肽治疗早期DN 能有效抑制肾脏微炎性反应，且安全性较高。

综上所述，司美格鲁肽联合替米沙坦治疗早期DN疗效显著，能维持患者的血糖稳定，减轻机体炎性反应，保护肾功能，且安全性高。