对我国罕见病用药法规建设的思考及建议

王轩，董凌云，钱莉苹，张颖，朱文涛

1亿帆医药研究院（北京）有限公司，北京 100176；2北京亦度正康健康科技有限公司，北京 100053；3合肥亿帆生物制药有限公司，合肥 230093；4北京中医药大学管理学院，北京100029

罕见病是一类发病率、患病率极低的疾病的总称，目前全球已知的罕见病已达7000 种。尽管患病率低，但由于病种多，所以罕见病人群数量并不少，全球罕见病患者大约有2.5 亿～3 亿人，我国目前现有各类罕见病患者近2000 万人[1，2]。据统计，目前95%的罕见病尚无有效治疗措施，其中80%是先天遗传疾病，罕见病人群中儿童患者达50%，其中30%的患儿5 岁以内因病去世。

目前在全球范围内尚未形成罕见病的统一定义。全球主要卫生监管机构对其定义如表1 所示[3-6]。我国尚无官方的罕见病定义，2010 年5月，中华医学会医学遗传学分会召开了“中国罕见病定义专家研讨会”，邀请了中华医学会医学遗传学分会专家以及罕见病研究领域的资深权威临床专家，对中国罕见病定义达成以下共识：患病率＜1/500 000 或新生儿发病率＜1/10 000 的疾病可以称为中国的罕见病[7]。但因该共识并不具有法定意义，且判定标准较高，并未在国内罕见病政策中予以明确。近年，学术界在患病率、单病种患者人数等指标的修订上均结合我国国情给予了比较详实的流行病学依据[8]，但目前依旧是以分批目录的形式来划归罕见病。2018 年5月，国家卫生健康委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药管理局等五部门联合发布《第一批罕见病目录》，其中包含121 种罕见病。这是我国政府首次界定并公布罕见病目录，具有里程碑式的意义[9]。

表1 全球主要卫生监管机构对罕见病定义[3-6]

1 我国有关罕见病用药政策的现状

自2015 年起，我国有关部门就出台了有关罕见病用药的鼓励政策，涉及罕见病危及生命的特点、临床需求迫切的痛点以及研发的关注点等。

1.1 我国罕见病用药研发及注册政策

本文首次检索到共计20 篇针对鼓励罕见病药物研发以及注册政策，涵盖了国家层面宏观的指引性纲领、罕见病目录的制定、上市前临床试验策略的优化、缩短罕见病药物的法定批准上市时限以及罕见病药物“附条件批准”的具体要求，上述举措不同程度地明确了法规指导依据，其中不乏具有“里程碑”意义的政策文件，发文主体主要是国家卫生健康部门和药品监管部门。同时由于我国与欧美监管机构的法规体系不同，没有制订单独针对罕见病用药的法规文件，所以相关研发、注册审评审批的监管规定均散落在一些纲领性文件或者法律法规及规范性文件中[10-14]。详见表2。

表2 2022 年国家医保药品目录中通过形式审查新增罕见病用药名单及最终纳入目录名单[10-14]

1.2 罕见病用药市场准入政策

为进一步探索罕见病药物全生命周期的法规，本研究拓展到药物上市后市场流通环节以及准入领域，进而检索到13 篇针对罕见病药物在基本医疗保险、临床筛查诊疗、罕见病用药临时进口举措以及削减税收等方面的政策文件。相关梳理内容及政策亮点详见表3[15-27]。2019～2022年，我国国家层面每年都有关于罕见病用药的政策文件发布，且近年来的发文频次较高，充分体现出了我国监管部门对罕见病用药问题的重视，基本已经从早期的“特事特办”“专项转办”，转化到了有章可循、有法可依，使工业界在研发过程中“有的放矢”地开展相关研究，节省研发投入及成本，而在患者可及性方面，国家积极推动落实罕见病药物进入医保目录，实现高价值药物进入医保的重大突破。截止2021 年底，我国纳入医保目录的罕见病药物已达62 品类，其中甲类15 种、乙类47种，体现出国家对于保障罕见病患者群体用药的决心。

表3 我国罕见病用药市场准入鼓励政策[15-27]

2 我国罕见病用药法规建设的思考及建议

2.1 优化罕见病目录的制订过程

从2018 年发布《第一批罕见病目录》伊始，近5年以来，该目录在推进罕见病的医政医管体系优化、加强罕见病信息社会化建设、推进药物审评审批制度创新以及探索罕见病用药机制保障等方面起到了先决作用。根据流行病学文献报道和公开数据测算[28]，这121 种罕见病影响约300 万名患者，而我国目前现有各类罕见病患者共近2000 万人，可见罕见病目录的收录工作尚有极大的缺口。而对于业界关注的《第二批罕见病目录》的制订与发布进展，国家卫健委已陆续收到200 余份增加病种的申请材料，目前已按照规定适时启动目录的遴选工作，第二批罕见病目录已经处于材料审核阶段[29]。目前《罕见病目录》存在界定标准不统一、更新周期缓慢的问题，且后者与现阶段的临床迫切需求存在矛盾，建议加快罕见病目录的更新频率。在罕见病目录制定过程中，除了常规优化工作流程外，更应定立明确的界定收录标准，建议根据我国罕见病病种的具体情况，建立涵盖筛选条件、发布周期等标准，缩短罕见病目录发布周期。

2.2 加强罕见病用药上市后的数据保护

2017 年5月，原国家食品药品监督管理总局发布了《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策（征求意见稿）》[30]，对既属于创新药又属于罕见病用药、儿童专用药，给予10 年数据保护期；属于改良型新药的罕见病用药、儿童专用药，给予3 年数据保护期；相比较挑战专利成功和境外已上市但境内首仿上市的药品，给予1.5 年数据保护期，显著提高了对罕见病用药数据的保护力度。同年，中共中央办公厅国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》[11]，也明确提出要完善和落实药品试验数据保护制度，对罕见病治疗药品申请人提交的自行取得且未披露的试验数据和其他数据，给予一定的数据保护期。2022 年5 月9日，国家药品监督管理局发布《中华人民共和国药品管理法实施条例（修订草案征求意见稿）》[14]，对批准上市的罕见病新药，在药品上市许可持有人承诺保障药品供应的情况下，给予最长不超过7 年的市场独占期，期间不再批准相同品种上市。以上的法规政策均为征求意见，但表明在国家政策层面罕见病用药的研发数据保护力度加大。考虑到境内企业的研发能力较为薄弱，药品试验数据保护制度的建立，能有效保障研发企业权益，激发企业的研发动力，一般会围绕临床的迫切需求而研制仿制药，建议应在尚未正式出台的新《中华人民共和国药品管理法实施条例》中，进一步完善对于罕见病用药的数据保护条款，对于境内原研企业未上市，而首家仿制药企业获批上市的罕见病用药品种，也应给予一定的激励措施。

2.3 加速罕见病用药市场准入的力度

深入分析2022 年国家医保药品目录调整工作中罕见病用药的遴选过程，在本轮医保药品目录调整初步形式审查中，新增罕见病用药19 个品种，但最终仅7 款罕见病用药纳入《2022 年药品目录》，详见表4。在本次国家医保谈判中，谈判/竞价成功率为36.8%（7/19）[31]。本次纳入最终目录的罕见病产品基本为按创新药上市的品种，对于既往已上市的罕见病用药或者新增加适应证的罕见病药物，仅1 个品种纳入最终目录，可见对于国内已上市的罕见病药物，国家医保目录的“吸引力”明显不足。分析原因，价格达不到一致的共识可能是主要因素，尤其是对于按创新药途径开发的罕见病用药，研发过程的投入与常规药品不相上下，但上市后面向的用药人群有限，所以采用低价进入医保目录，无法在“量”上得到回报，“以价换量”无从谈起。相反，对于底价的控制，才是企业维持研发投入回笼的核心策略，谈判底价是医保基金能够承担的最高价，经由医保部门组织专家从药品成本效果、预算影响、医保基金负担等方面进行测算，所以罕见病用药的生产企业与国家医保机构在底价上的差异共识也就尤为突显。截至目前，罕见病目录收录的121 种罕见病中仍有诸多病种无缘医保目录，减轻患者的用药负担仍任重而道远。

表4 2022 年国家医保药品目录中通过形式审查新增罕见病用药名单及最终纳入目录名单

建议国家制定罕见病药品专项保障基金制度，国务院财政部门应当将年度纳税金额的一定比例纳入基金，纳入比例根据实际情况进行动态调整。各省、自治区、直辖市根据本区域内实际情况建立罕见病药品专项保障基金。国家基本医疗保险和大病医保支付的罕见病药品可以从专项保障基金中支付，同时，国家医保政策部门可结合经济社会发展水平、医疗保险和社会筹资能力、大病罕见病发生高额医疗费用的情况、基本医疗保险补偿水平以及大病医疗保险保障水平等因素，精细测算，科学合理确定大病保险的筹资标准。除了国家医保目录准入，罕见病药品在一系列市场准入环节上，如省级药品招标采购、医院单独采购、门诊报销、分级诊疗、药店限制等，仍然存在很大的不确定性。

2.4 加强罕见病用药保障供应能力

价格高昂的罕见病药品往往在与患者“一步之遥”的时候，面临诸多上市支付困难的问题，而价格过低的药品则面临断供甚至停产危机，尽管国家对短缺药物建立了信息监控制度[32]，但患者难以从正规渠道获得，无论从心理还是疾病本身都是负面的打击。

对于罕见病药品日常供应保障，国务院卫生健康主管部门应建立短缺罕见病药品直接报告和预警制度。当出现短缺预警时，国务院卫生健康主管部门应当积极与上市许可持有人、注册人或者备案人以及进口代理商进行沟通，采取短缺药品定点生产和临时进口等措施，组织在一定时限内解决短缺问题。当罕见病药品的上市许可持有人在市场独占期内无法提供药品时，国务院卫生健康主管部门和国务院药品监督管理部门应当建议促进授权其他企业的相同药品，上市并允许授权方获得合理的报酬。对于获得上市许可授权的受让企业提交相同药品的注册申请，国务院药品监督管理部门纳入加快审批程序办理。

3 我国罕见病用药的展望

我国虽尚未出台罕见病的单行法规，但各项优惠措施以及市场准入的监管规定已然为我国罕见病药物的研发创造了良好的政策环境。国家药品监督管理局药品审评中心已建立了对罕见病药品早期研发进程中的审评沟通交流、多学科专家组协同工作保障机制；对罕见病药物临床技术指导原则、以及真实世界证据支持罕见病药品审评决策的指导原则也已实施，以使在确保风险获益平衡的情况下，促进尚未满足治疗需求的罕见病药品加快上市。同期为了进一步在市场准入领域回报罕见病药物研发的投入，国家医保局已结合我国罕见病患病率、疾病负担、支付能力、患者和家庭获益等，将部分罕见病药品纳入国家基本医疗保险的范围。对于医疗机构临床急需罕见病药品的进口使用，我国在海南博鳌先行区引入“先行先试”模式，力促患者能尽早获得药物治疗。目前从政策鼓励的角度，我国对于鼓励罕见病用药的研制开发，已呈现多维度、多环节的促进研发支撑体系。