射血分数保留的心力衰竭的生物标志物临床应用研究进展

徐静 刘春萍 杜晓玲 吕湛

(川北医学院附属医院,四川 南充 637000)

心力衰竭(heart failure,HF)是一组心血管综合征,是所有心血管疾病的最终结局。欧洲心脏病学会(European Society of Cardiology,ESC)指南提出,根据左室射血分数将心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF)、射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF)和中间范围射血分数心力衰竭,其中HFpEF逐渐成为最常见类型[1]。流行病学资料表明,HFpEF具有高发病率和高死亡率的特点,已逐渐成为全球公共卫生问题,但因其涉及微血管内皮功能受损、氧化应激、心肌纤维化、中性粒细胞脱落和炎症级联反应等多种复杂的病理生理机制,且常与糖尿病、慢性肾脏病、心房颤动和肥胖等多种疾病共存,现有的检查仍不能快速准确地对HFpEF做出诊断。近年来,因其诊断、治疗的困难性及其对社会的巨大危害性引起了人们的广泛关注,越来越多的临床研究发现HFpEF会表达一些特异生物标志物,有利于HFpEF的早期发现、早期诊断和早期治疗,同时对HFpEF患者的预后和生存质量等方面也提供了一些新的线索和思路。现就HFpEF的生物标志物临床应用研究进展进行综述。

1 HFpEF相关生物标志物

1.1 心脏负荷标志物利尿钠肽

目前人类的利尿钠肽(natriuretic peptide,NP)主要有三种,即心房钠尿肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)和C型利尿钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP),其中ANP和BNP分别主要由心房肌细胞和心室肌细胞分泌,CNP主要来源于血管内皮细胞。NP为内源性神经激素,当心脏血容量增加,即心腔内压力增高时,心室壁张力增大,心肌细胞受到牵张,ANP和BNP分泌增加,发挥扩张血管和利尿排钠的作用,以抑制交感神经系统、肾上腺素、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和精氨酸加压素系统的水钠潴留效应,从而对抗心肌纤维化和肥厚。

1.1.1 BNP和N末端脑钠肽前体

当心室壁张力增大,心室肌细胞分泌脑钠肽原前体,进入血液循环后降解为脑钠肽前体,脑钠肽前体在内切酶作用下形成有生物活性的BNP和无活性的N末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)。NT-proBNP在外周血中的生物半衰期较BNP长,其浓度也较BNP高,BNP和NT-proBNP在一般条件下都能稳定检测。目前关于BNP和NT-proBNP在HF中的诊断价值和意义明确(见表1)。但NT-proBNP和BNP并不是HF的特异性指标,肥胖、性别、年龄、心房颤动及肾功能不全等都会引起其变化,共识和指南中均认为BNP和NT-proBNP不应单独用来确诊HFpEF,而应联合症状、体征、心电图、超声心动图以及电解质和肌酐等实验室检查综合考虑。虽然NT-proBNP和BNP受多种因素的影响,但在HFpEF的诊断方面还是具有相当高的敏感性和特异性,且往往与HF严重程度呈正相关,动态监测NT-proBNP可作为HF疗效评估及预后的辅助手段。

表1 NP在HFpEF中的临床应用

1.1.2 中区心房钠尿肽前体

中区心房钠尿肽前体(mid-regional pro-atrial natriuretic peptide,MR-proANP)是前A型钠尿肽的中段序列,其较ANP半衰期更长,稳定性更好,是HFpEF患者心房容量负荷过重和左室舒张功能不全的较强指标[8]。研究表明MR-proANP可能成为评估HFpEF患者心功能水平、严重程度和预后的指标(见表1),但需更进一步的临床研究证实。

1.1.3 CNP和N末端C型利尿钠肽前体

越来越多的证据[11]表明,CNP不仅能调节血管张力和血压,还具有广泛的心血管效应,包括对炎症、白细胞活化、血管生成、平滑肌和内皮细胞增殖、血管完整性、动脉粥样硬化、心肌细胞收缩、肥厚、纤维化和心脏电生理的调节。与BNP和ANP相似,CNP水平在外周循环血中很低,半衰期短,但N末端C型利尿钠肽前体(N-terminal pro C-type natriuretic peptide,NT-proCNP)循环浓度较高,与CNP相比更易在外周血循环中测量,故通常检测NT-proCNP。

近年来临床研究表明,NT-proCNP对HFpEF预后有一定预测作用(见表1),NT-proBNP和NT-proCNP的联合应用可能会对HFpEF患者的短期及长期预后给出更精确的估计。目前关于CNP和NT-proCNP作为HFpEF的诊断依据的证据较少,对预后及疗效评价的证据也极少,目前将其作为HFpEF标志物尚存在缺陷,需进一步的临床研究或联合其他检查指标。

1.2 炎症介质及心肌纤维化标志物

HFpEF发生机制之一为慢性炎症反应和心肌纤维化,其中传统炎性指标C反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、肿瘤坏死因子-α等已被证明与HFpEF相关。近年来一些新型炎症标志物,如生长分化因子-15(growth differentiation factor-15,GDF-15)、基质裂解素2和半乳糖凝集素3(galectin-3,Gal-3)被研究证实在HFpEF心肌纤维化及心室重塑过程中发挥着重要作用[3]。

1.2.1 GDF-15

GDF-15属于转化生长因子-β超家族成员之一,其为一种跨膜蛋白,在缺血再灌注损伤、氧化应激、炎性反应及压力超负荷等状态下心肌细胞高表达,是细胞损伤和炎症反应的标志物[12]。研究表明GDF-15对HFpEF预后评估价值较高,而诊断价值较预后评估能力稍弱(见表2),因此可作为HFpEF的生物标志物,但目前临床尚无GDF-15在HFpEF中的应用,需大规模人群的临床研究进一步支持。

表2 炎症介质及心肌纤维化标志物的临床应用

1.2.2 肿瘤发生抑制蛋白2

肿瘤发生抑制蛋白2(suppression of tumorigenicity 2,ST2)是白细胞介素(interleukin,IL)-1受体家族成员,其中包括跨模型肿瘤发生抑制蛋白2(membrane-bound ST2,ST2L)和可溶性肿瘤发生抑制蛋白2(soluble ST2,sST2)两种亚型,二者均能与IL-33结合发挥作用,其中ST2L与IL-33结合后能抑制炎症反应,从而发挥抗心肌细胞肥厚和纤维化作用;而sST2能与ST2L竞争性结合IL-33,从而抑制ST2L对心脏的保护作用,加速心肌肥厚、纤维化和心室功能障碍。

Rabkin等[13]和Huttin等[15]多项研究表明,ST2对HFpEF具有诊断意义(见表2)。在预后方面,既往有多项研究发现ST2水平升高与有症状的HFpEF患者死亡率增加相关。最近一项社区研究[18]表明,性别特异性ST2的应用对无症状女性HFpEF有很强的预测作用,能提高HF患者发现率、主要不良心血管事件和死亡率的预测价值,但对HFrEF的预测作用较小,故可为有高发HF风险的无症状女性患者早期确定积极的治疗方案,这可能会改善有可能发展为HFpEF的女性患者的长期预后,但目前尚无相关临床试验或动物实验的证据。

1.2.3 Gal-3

Gal-3是一种可溶性β-半乳糖苷结合凝集素,能参与细胞的增殖、黏附、迁移和凋亡等过程。在心脏中,主要由活化的巨噬细胞分泌,参与炎症和纤维化的病理生理过程,以诱导心脏成纤维细胞增殖,导致心脏胶原沉积,促进心肌纤维化和心脏重塑,从而导致心室功能不全[19]。多项研究表明Gal-3诊断HFpEF具有较高的敏感性和特异性,也是HFpEF患者不良预后的重要预测因子,且经济成本、时间成本和人工成本较低,故Gal-3有望早期应用于临床(见表2)。

1.3 心肌重构标志物

心肌重构是HFpEF发生和发展过程中的重要的病理生理过程之一,目前为止还无一种方法被推荐用于特定的心肌重构进展的评估,但目前研究表明可通过检测细胞外基质的表达来反映心肌重构的存在,主要包括基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)、金属蛋白酶组织抑制因子(tissue inhibitor of metalloproteinase,TIMP)和胶原纤维代谢合成物Ⅲ型前胶原N末端前肽(the amino-terminal propeptide of type Ⅲ procollagen,PⅢNP)。MMP和TIMP是细胞外基质组成的关键调节因子,MMP和TIMP的动态平衡能保证细胞外基质的稳态,从而维持心肌细胞正常的大小及形态;而MMP和TIMP的失衡,则会导致心肌细胞的肥大、凋亡和心脏间质细胞的增殖,引起心肌细胞外间质、胶原纤维的堆积,从而导致心肌纤维化,引起心室重塑。此外,MMP和TIMP还可直接诱导细胞外基质沉积和重塑。

Duprez等[20]的一项前瞻性研究表明,HFpEF患者的PⅢNP水平较非HF患者显著升高。Pecherina等[21]研究表明,TIMP1和MMP2、MMP9是独立预测急性HFpEF患者长期死亡风险的生物标志物。Krebber等[22]的荟萃分析表明,MMP和TIMP可能有提高HFpEF的临床诊断特异性和预后预测准确性的价值。

1.4 非编码RNA标志物

Hahn等[23]研究发现HFpEF表现出独特的广泛转录组和分子亚群特征,在氧化磷酸化、氧化应激、炎症及自噬等信号通路表达特异基因,使HFpEF表现出特定的临床特征和结局。目前微RNA(microRNA,miRNA)由于其高调控潜力而被研究得最为全面。

miRNA由一组非编码RNA组成,既能通过转录后自主调控大多数蛋白质编码的基因,又能通过细胞外小泡或外体发挥旁分泌作用调节靶器官的生物功能,因此可通过血浆检测循环miRNA[24]。研究[25]发现miRNA失调参与不同的心血管病理途径,在心血管疾病的发生和发展中发挥着重要作用。近年来,研究发现miRNA对HFpEF的诊断价值明确,预后研究相对有限(见表3),但miRNA在组织和体液中含量丰富,循环中稳定,因此可作为HFpEF的生物标志物,有望早期应用于临床。此外,对miRNA的研究可能进一步发现HFpEF病理生理等方面的信息,可进一步揭示HFpEF精准治疗的新信号靶点。

表3 miRNA在HFpEF中的临床应用相关研究

2 总结

HFpEF是当今心血管病学中尚未解决的难题之一,因其涉及的病理生理过程复杂且常与多种疾病共存,目前对HFpEF的诊断及预后评估仍较困难,BNP和NT-proBNP仍是评估HFpEF最重要的循环生物标志物,但在接受治疗或HF早期阶段的患者中,因其受肾功能、心房颤动和肥胖等多种因素影响,NP的诊断敏感性和特异性削弱。近年来,HFpEF的其他循环生物标志物也不断被发现,虽然其在临床实践中还未常规使用,但具有潜在的诊断、治疗和预后评估指导价值。深入研究这些生物标志物有助于阐明HFpEF相关的病理生理学机制,从而确定更精准和个性化的治疗方法,以降低患者死亡率及改善长期预后。此外,还可通过对高危人群进行早期相关循环标志物检测,预测疾病的首次发生或预后,从而尽早施加干预措施以阻止疾病发生或减缓疾病进展,改善患者长期结局。