rTMS 联合丙戊酸镁治疗对双相情感障碍患者认知功能和血清Cor、ACTH 水平的影响

姜雪松，祝玲俐，王梦欣

双相情感障碍躁狂发作患者通常伴随不同程度的认知功能障碍，临床表现为注意力下降、记忆力减退及执行能力变差，严重影响患者正常生活和工作[1]。目前，临床多采用心境稳定剂治疗、物理治疗以及心理治疗。丙戊酸镁缓释片是临床常用的心境稳定剂，可以通过抑制中枢神经系统功能发挥抗惊厥作用，用于控制双相情感障碍的躁狂发作。但丙戊酸镁治疗可导致患者血氨水平升高，增加发生丙戊酸盐相关高氨血症的风险[2]。重复经颅磁刺激（rTMS）是一种在脑部特定部位给予电流刺激的新型精神调控治疗技术，有规律震荡的磁场诱导出通过大脑的电流，对大脑皮层神经元的序列进行刺激，可使皮层局部或远处神经元的兴奋性发生改变，具有无痛、无创、安全性高、副作用小等特点[3]。本研究采用rTMS 联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍患者，分析其对患者认知功能的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2021 年12 月至2022 年11 月衢州市第三医院收治的双相情感障碍患者85 例作为研究对象。纳入标准：符合依据《中国精神疾病分类方案与诊断标准》中相关诊断标准[4]，临床表现为躁狂相及抑郁相，为躁狂发作。排除标准：存在对本项研究药物过敏者，rTMS禁忌证患者，孕产妇，合并其他精神类疾病者，存在重要器官功能障碍者及临床资料不完整者。根据患者意愿分为联合组（n=42）和对照组（n=43）。联合组男19 例，女23 例；年龄25～50 岁，平均（38.2±5.3）岁；病程5 ～44 个月，平均（24.2±7.9）个月。对照组男21 例，女22 例；年龄26～54 岁，平均（39.7±5.8）岁；病程5 ～45 个月，病程（25.4±8.0）个月。两组性别、年龄、病程等临床资料差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。患者及患者家属对本研究内容和目的均已了解，且自愿签署知情同意书。本研究获得衢州市第三医院医学伦理委员会批准通过并实施。

1.2 治疗方法 对照组患者给予口服丙戊酸镁缓释片（生产企业：江苏恒瑞医药股份有限公司；批准文号：国药准字H19991395；规格：0.2g×30 片）治疗，1片/次，2 次/d，共治疗6 周。联合组患者在对照组基础上联合使用rTMS治疗，具体方法：患者取仰卧位，于静息状态使用武汉依瑞德公司生产的YRDCCY-11 型rTMS 仪进行治疗。将rTMS 仪电极置于患者左额叶背外侧，刺激强度80%～120%运动阈值，频率3 Hz，刺激序列为50 个脉冲，每个刺激序列间隔5 s，每次治疗持续30 个刺激序列。1 次/d，5 次/周，共治疗6 周。

1.3 观察指标（1）临床疗效：采用贝克—拉范森躁狂量表（BMRS）作为评判标准[5]，显效：经治疗后BMRS评分降低≥75%；有效：治疗后BMRS评分降低50%～＜75%；无效：治疗后BMRS 评分降低＜50%，甚至疾病症状更严重。总有效率为显效率和有效率之和。（2）躁狂和双相情感障碍程度：采用BMRS、临床总体印象疾病严重度量表-双相障碍版（CGI-s-BP）量表评估患者治疗前后的躁狂、双相情感障碍程度情况。BMRS 量表总分44 分，分值越高表示患者躁狂程度越严重。CGI-s-BP 量表总分7分，分值越高表示患者双相情感障碍程度越严重。（3）认知功能：采用简易智能精神状态检查量表（MMSE）量表、蒙特利尔认知评估量表（MOCA）量表和LOTCA认知功能成套测验（LOTCA）评估患者治疗前后的认知功能情况。MMSE 量表总分30 分，低于27 分表示出现认知功能障碍。MOCA 量表总分30 分，低于26 分表示患者存在认知功能障碍。LOTCA量表由26 个条目组成，总分119 分。MMSE量表、MOCA 量表和LOTCA 量表评分越低表示患者认知功能障碍程度越重。（4）血清皮质醇（Cor）、促肾上腺皮质激素（ACTH）、脑源性神经营养因子（BDNF）水平：采集患者治疗后空腹状态下外周静脉血5 ml，离心（3 000 r/min）5 min，收集上清液，采用全自动电化学发光仪（贝克曼）检测血清BDNF 水平，采用放射免疫法检测血清Cor、ACTH 水平。（5）不良反应发生情况：包括胃肠道反应、嗜睡、头晕、兴奋及易怒等。

1.4 统计方法 使用SPSS 23.0 统计软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差表示，两组比较采用两样本独立t 检验。计数资料以[例（%）]表示，两组比较采用2检验。P ＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 联合组患者总有效率为95.24%，明显高于对照组的81.40%，差异有统计学意义（2=3.922，P ＜0.05），见表1。

表1 两组双相情感障碍患者临床疗效比较 例（%）

2.2 两组治疗前后躁狂和双相障碍程度比较 治疗前，两组BMRS 评分和CGI-s-BP 评分差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；治疗后，两组BMRS 评分和CGI-s-BP 评分均低于治疗前，联合组BMRS 评分和CGI-s-BP评分均低于对照组（均P＜0.05），见表2。2.3 两组治疗前后认知功能评分比较 治疗前，两组MMSE 评分、MOCA 评分和LOTCA 评分差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；治疗后，两组MMSE评分、MOCA评分和LOTCA评分均高于治疗前，联合组MMSE 评分、MOCA 评分和LOTCA 评分均高于对照组（均P ＜0.05），见表3。

表2 两组双相情感障碍患者治疗前后躁狂和双相障碍程度比较 分

表3 两组双相情感障碍患者治疗前后认知功能评分比较 分

2.4 两组血清学指标比较 治疗前，两组血清Cor、ACTH 和BDNF 水平差异均无统计学意义（均P ＞0.05）。治疗后，两组Cor 和ACTH 水平低于治疗前，血清BDNF 水平高于治疗前（均P ＜0.05）；联合组血清Cor 和ACTH 水平低于对照组，血清BDNF 水平高于对照组（均P ＜0.05），见表4。

表4 两组双相情感障碍患者血清学指标比较

2.5 两组不良反应发生率比较 联合组治疗期间总不良反应发生率为9.52%，稍低于对照组的13.95%，但差异无统计学意义（2=0.402，P ＞0.05），见表5。

表5 两组双相情感障碍患者治疗期间不良反应发生率比较 例（%）

3 讨论

双相情感障碍主要表现为心境不稳定，具有高共病率、高患病率、高复发率等特点。丙戊酸镁缓释片是临床用于治疗各类癫痫的药物，近年来发现其治疗双相情感障碍复发效果明显[6]；但长期服用药物容易导致患者出现抵触心理，造成治疗依从性较差而影响效果。rTMS 通过物理干预方法改变大脑神经元活性，以改善患者认知，调节情绪变化。

本研究联合组治疗后临床疗效优于对照组，BMRS 评分和CGI-s-BP 评分均低于对照组，MMSE评分、MOCA评分和LOTCA评分均高于对照组（均＜0.05）。这说明rTMS 联合丙戊酸镁治疗可缓解患者躁狂、抑郁状态，并改善患者认知功能。双向情感障碍患者常出现下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴等神经内分泌异常改变，血清中Cor、ACTH 水平可作为反应机体应激变化的指标[7]。本研究联合组治疗后血清Cor 和ACTH 水平均低于对照组，血清BDNF水平高于对照组（均＜0.05）。有研究显示，双相情感障碍患者血清BDNF水平明显低于精神分裂症患者和健康人群[8]，这说明双相情感障碍患者发病后可造成血清BDNF 水平异常。Cor 称为氢化可的松，又称氢皮质素或化合物F，是从肾上腺皮质中提取出的对糖类代谢具有最强作用的肾上腺皮质分泌的激素。双相情感障碍患者血清Cor 水平明显高于健康人群，其可通过下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴抑制ACTH 分泌[9]。ACTH 是由腺垂体分泌的一种激素，能够作用于肾上腺皮质束状带，促进肾上腺皮质分泌皮质醇。既往有研究显示，双相情感障碍躁狂发作患者血清Cor、ACTH 表达异常，且其水平高低与患者临床症状、疗效有关[10]。本研究结果表明，rTMS联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍可有效降低血清Cor 和ACTH 水平，提高血清BDNF 水平，改善患者临床症状，缓解认知功能障碍。本研究还发现，联合组和对照组双相情感障碍患者治疗期间总不良反应发生率差异无统计学意义，这说明采用rTMS联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍患者具有较高的安全性。

综上所述，采用rTMS 联合丙戊酸镁治疗双相情感障碍患者疗效明确，可有效缓解患者躁狂程度、双相障碍程度等临床症状，改善患者认知功能障碍，其可能与调节患者血清Cor、ACTH等机体应激指标有关，且安全性较高。