早期糖尿病视网膜病变患者黄斑神经节细胞层厚度及视盘参数的变化

吴丹萍,王 雪,廖宇洁,朱皓皓

0 引言

糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是与糖尿病(diabetes mellitus,DM)相关的高度特异性微血管并发症,是工作年龄人群失明的最常见原因,影响全球约1.9亿人[1-2]。DR长期以来一直被认为是微血管病变,其特征是微血管系统逐渐发生变化,导致视网膜无灌注、血管通透性增加和眼内新生血管生成。然而,越来越多的临床和实验研究表明,视网膜神经变性可能先于微血管变化,包括神经节细胞的丢失和神经胶质细胞反应性增生,并已有研究检测到视网膜神经纤维层(retinal nerve fibers layer,RNFL)厚度和神经节细胞层(ganglion cell layer,GCL)厚度的变薄[3-6]。光学相干断层扫描(optical coherence tomography,OCT)是一种安全、非接触、无创的组织成像技术,可快速获得高轴向分辨率的高质量图像,可定性及定量分析视网膜的细微结构[7-8]。因此,本研究应用Cirrus HD-OCT测量早期阶段DR患者和健康对照组的视盘参数、视盘旁视网膜神经纤维层(peripapillary retinal nerve fibers layer,pRNFL)及黄斑神经节细胞层(macular ganglion cell layer,mGCL)厚度,以期探索用于早期筛查DR的形态学观察指标。现将结果报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象临床横断面比较研究,招募2021-08/2022-08于我院内分泌科住院治疗的2型糖尿病(T2DM)患者152例152眼[无糖尿病视网膜病变(NDR)45例45眼、轻度非增殖期糖尿病视网膜病变(NPDR)52例52眼、中度NPDR 55例55眼]及同期在我院眼科门诊就诊的年龄性别相匹配的健康对照组64例64眼纳入研究。每一受试者只纳入一只眼数据进行分析(若双眼都符合纳入标准,则选取右眼)。四组间的年龄、性别构成比及三组DM患者糖尿病病程、空腹血糖(fasting blood-glucose,FBG)和糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,HbA1c)比较,差异均无统计学意义(P>0.05,表1)。纳入标准:(1)年龄≥18岁的T2DM患者;(2)早期DR患者(包括NDR、轻度NPDR、中度NPDR患者)。排除标准:(1)最佳矫正视力<0.5;(2)存在黄斑水肿;(3)等效球镜<-6D或>+3D;(4)因明显屈光介质混浊或配合不佳而无法获得清晰眼底图像;(5)除DR外,其他会影响视网膜厚度的眼部疾病(如视网膜血管阻塞、黄斑变性、视神经炎等);(6)既往眼外伤史和内眼手术史(如视网膜激光、玻璃体切除术等);(7)青光眼史、青光眼家族史、明确的青光眼视盘改变、双眼C/D比值差值>0.2;(8)可能影响视觉系统的全身状况(如帕金森病、多发性硬化、痴呆等);(9)有眼动或眨眼伪影的OCT图像或视网膜层自动分割明显失败或图像信号强度<6。本研究已通过医院伦理委员会批准,所有患者均知情同意。

表1 四组受检者一般情况比较

1.2 方法受检者均行详细的眼科检查(包括视力、眼压、验光、直接检眼镜、裂隙灯显微镜、免散瞳眼底彩色照相和Cirrus HD-OCT检查)、FBG和HbA1c检查。暗室下拍摄分别以视盘和黄斑为中心的标准2视野眼底图片。由同一位眼底病专家根据文献[9]对图像进行DR分级。采用Cirrus HD-OCT 4000,使用Optic Disc cube 200×200模式来进行盘周视网膜环形扫描,获得4个扇形区(上方、下方、鼻侧和颞侧)及平均的pRNFL厚度和视盘参数(包括双眼RNFL厚度对称性百分比、视盘面积,盘沿面积,平均C/D,垂直C/D,视杯容积),双眼RNFL厚度对称性百分比定义为对称相对的眼间视盘周围区域之间的RNFL厚度相似程度。用MacuIar Cube 512×128扫描模式,扫描以黄斑中心凹为中心的6mm×6mm区域,通过系统中的Ganglion cell OU Analysis分析,得到黄斑旁中心凹总的GCL平均、最小厚度和6个扇形区(上方、颞上方、颞下方、下方、鼻上方、鼻下方)的平均厚度。

2 结果

2.1 四组受检眼视盘参数比较与健康对照组受检眼比较,NDR组、轻度NPDR组、中度NPDR组双眼RNFL厚度对称性百分比、盘沿面积明显降低,而平均C/D、垂直C/D明显升高,差异均有统计学意义(P<0.05)。中度NPDR组与NDR组、轻度NPDR组双眼RNFL厚度对称性百分比比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。NDR组、轻度NPDR组的杯容积较对照组明显增加,差异均有统计学意义(P<0.05)。四组视盘面积比较差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

表2 四组受检眼视盘参数比较

2.2 四组受检眼pRNFL厚度比较与健康对照组受检眼pRNFL厚度比较,NDR组、轻度NPDR组、中度NPDR组患眼pRNFL平均、上方、下方、颞侧厚度变薄,差异均有统计学意义(P<0.05)。中度NPDR组与NDR组、轻度NPDR组间的pRNFL平均、上方、下方厚度比较,差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组与轻度NPDR组、中度NPDR组,及NDR组与中度NPDR组的pRNFL鼻侧厚度差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 四组受检眼pRNFL厚度比较

2.3 四组受检眼mGCL厚度比较各组间mGCL平均、最小、上方、颞上方、颞下方、下方、鼻下方、鼻上方厚度差异均有统计学意义(P<0.01)。与健康对照组受检眼mGCL厚度比较,NDR组、轻度NPDR组、中度NPDR组患眼mGCL平均、最小、上方、颞上方、颞下方、下方、鼻上方、鼻下方厚度变薄,差异均有统计学意义(P<0.01),见表4。

表4 四组受检眼mGCL厚度比较

3 讨论

DR是主要的全球健康负担,早期一般无眼部自觉症状。T2DM的早期检测和视网膜病变的筛查与视网膜病变的发病率和严重程度降低相关[10]。一旦出现临床可见的视网膜病变,很难逆转损害,DR的进展风险增加[11]。目前DR的治疗主要集中在晚期,此时视网膜结构和视力已经受到影响[12]。越来越多的证据证实视网膜神经变性发生在DR的早期阶段[13]。DM患者的视网膜神经损伤在结构上表现为内层视网膜厚度变薄、神经节细胞凋亡和反应性神经胶质细胞增生,在功能上表现为视网膜电图异常、暗适应和对比敏感度降低、色觉障碍和微视野检查结果异常等[14]。

本研究结果显示早期DR眼中的双眼RNFL厚度对称性百分比显著低于健康对照组。Pekel等[15]也发现与正常受试者相比,T2DM临床前期DR的双眼RNFL厚度不对称性更高。Pekel等[16]报道1型DM儿童的双眼RNFL厚度不对称性程度显著高于对照组。此结果支持DM患者视网膜神经元的早期病变。此外,据报道,视盘周围平均RNFL厚度的眼间差异可能表明早期青光眼损伤[17]。双眼RNFL厚度对称性百分比降低一定程度可反映DM和青光眼患者的早期视网膜神经损伤。

既往研究表明DM对视盘有多方面的影响[18-19]。Terai等[18]在动物模型中发现DM影响视盘的生物力学特性。而Elgin等[20]通过视网膜断层扫描仪检查发现无青光眼的1型DM儿童患者眼和健康受试者眼具有相似的视盘地形图参数。Pekel等[15]发现临床前期DR患者的平均和垂直C/D显著高于正常受试者。本研究结果显示,与健康对照组相比,早期DR眼具有更高的平均和垂直杯盘比、更低的盘沿面积。以上发现在一定程度可反映在长期随访中DM眼相对易患青光眼性视盘损伤,与此相对应的,本研究也发现DM眼的平均RNFL厚度显著变薄和双眼RNFL厚度对称性百分比显著降低。此外,Rim等[21]的研究显示与无DM患者相比,DM患者更容易发生开角型青光眼。推测DM与青光眼之间的关联可能有以下几种机制解释:(1)视神经和视网膜血流量的自动调节功能受损可导致血流减少和低氧损伤。(2)另外,视网膜对青光眼损伤的易感性增加可能与DM相关的血管损伤有关。(3)其他因素,如DM诱导的视盘或小梁网的结缔组织重塑;继发于高血糖的神经损伤和自主神经功能障碍也可能增加DM患者发生青光眼的风险[21]。

本研究结果显示,与健康对照组比较,早期DR患者的pRNFL厚度及mGCL厚度均显著变薄。尹玉如等[22]发现DM患者pRNFL、黄斑神经节细胞复合体厚度变薄与DR严重程度相关。Carpineto等[23]的研究显示与对照组相比,临床前期DR的神经节细胞-内丛状层复合体(ganglion cell-inner plexiform layer,GC-IPL)和RNFL厚度显著降低。Lim等[5-6]报道,与健康对照组相比,DM患者3a后的pRNFL和mGC-IPL变薄率更高。本研究结果与上述结果一致,支持DM患者的视网膜神经变性是DR发病机制的早期事件,甚至在临床可见的视网膜微血管变化之前就已经出现视网膜神经组织病变。既往研究表明,慢性高血糖会引起神经血管单元的谷氨酸积累、炎症反应、氧化应激和缺血缺氧,导致视网膜神经变性包括神经细胞凋亡、神经胶质细胞反应性增生和Müller细胞活化,最终引起内层视网膜的厚度变薄[24-26]。

我们的研究有一些局限性:(1)横断面研究,样本量较小;(2)我们没有进行眼底荧光血管造影,这可能显示常规视网膜检查无法发现的早期视网膜病变;(3)未根据金标准眼底照相(ETDRS 7视野照片)进行DR评估;(4)对照组的FBG和HbA1c未知,一些健康参与者可能患有亚临床DM。尚需匹配良好的大规模前瞻性研究以明确DM患者的视盘参数及内层视网膜变化特征。

总之,与健康对照组相比,早期DM患者具有更多的双眼RNFL厚度不对称性、更高的杯盘比、更低的盘沿面积和更薄的pRNFL及mGCL厚度。由于早期发现DM眼部并发症对于维持有用的视力至关重要,因此内层视网膜变薄可能表明DM在出现明显视网膜病变之前对后极部的初始损伤。由于本研究中使用的检查技术对青光眼的诊断具有特异性,我们推测DM可能相对易患青光眼性视网膜损伤。