帕金森病患者冻结步态列线图预测模型的构建

季莉莉，许元丰，史红娟，陈文亚△，刘良卿

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是临床常见的老年神经退行性疾病，是导致患者运动障碍和生活质量严重下降的重要疾病之一。冻结步态（freezing of gait，FOG）是PD 的早期和典型症状，以间歇性步态障碍为主要表现，即欲行走时突然发生的短暂停止或中断，在开始走路、即将转向以及在狭窄或充满障碍物的空间中较为多见［1］。目前关于PD 患者FOG 发生率的临床报道差异较大，从7%到81%不等［2］。约20%的PD 患者在运动障碍发生前即可表现为FOG，晚期PD 患者FOG 则更为普遍，可导致频繁跌倒，显著降低患者的独立性和生活质量［3］。但是，目前FOG 的具体发病机制仍不十分清楚，也缺乏针对性的治疗方法。基于此，本研究通过分析PD 患者FOG 的发生率和危险因素，构建定量列线图预测模型并进行验证，旨在为临床制定有效的治疗和管理策略提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2019 年3 月—2022 年3 月江苏大学附属武进医院确诊的208例PD患者的临床资料，住院期间由经验丰富的专科医师根据临床症状进行FOG诊断，其中98例合并FOG（FOG组），110例未合并FOG（无FOG组）。纳入标准：（1）年龄＞18 岁。（2）符合《中国帕金森病诊断标准（2016版）》［4］。（3）临床资料完整。排除标准：（1）器质性损伤或脑源性疾病继发的PD。（2）严重神经或者精神性疾病、骨关节疾病、严重心肺肝肾等功能障碍。（3）不能配合量表评分。所有患者或监护人均签署知情同意书。

1.2 FOG 诊断标准 根据患者的临床症状，尤其是脚“粘在地板上”的典型感觉；医生向患者演示FOG征象，患者对典型FOG 特征进行确认；结合世界运动障碍学会-统一帕金森病评定量表（MDS-UPDRS）中第2.13 项（“冻结”）或第3.11 项（“冻结”）或冻结步态问卷（FOGQ）第3 项中建议，评分≥1 分即为存在FOG［5］。

1.3 资料收集 收集患者性别、年龄、PD 首发年龄和病程，PD 临床分型（TD/PIGD），多巴胺药物治疗史，服药年限和剂量，起始症状侧别，不宁腿综合征和视空间功能障碍发生情况等临床信息。通过快速眼球运动睡眠行为障碍筛查问卷（RBDSQ）和匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）评估患者的睡眠质量；采用简易精神状态检查（MMSE）评分、汉密尔顿抑郁量表17 项（HAMD-17）和焦虑量表14 项（HAMA-14）评估患者的精神状态和抑郁、焦虑情况；通过帕金森病预后量表-认知部分（SCOPA-COG）评分以及改良Hoehn-Yahr（H-Y）分级评估患者的认知状态和疾病严重程度。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 软件进行数据分析，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，2 组间均数比较采用独立样本t检验，非正态分布的计量资料采用中位数和四分位数［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；多因素Logistic 回归模型筛选FOG的独立危险因素；R软件及相关程序包绘制列线图预测模型，计算受试者工作特征（ROC）曲线下面积（AUC）评估模型预测效能，Hosmer-Lemeshow检验评估模型拟合优度，校准曲线和临床决策曲线评估模型一致性和获益性。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2 组患者一般情况比较 FOG 组患者年龄、PD首发年龄、PD 病程、RBDSQ 评分、PSQI 评分、PDQ39评分、HAMD-17 评分、HAMA-14 评分大于无FOG组，视空间功能障碍比例和H-Y 分级3～5 级比例高于无FOG 组，而MMSE 评分低于无FOG 组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

Tab.1 Comparison of baseline data and clinical features between the two groups表1 2组基线资料及临床特征比较

2.2 PD 患者合并FOG 的多因素Logistic 回归分析 根据单因素分析结果及临床经验，选取PD首发年龄、PD病程、PDQ39评分、RBDSQ评分、HAMD-17评分、HAMA-14 评分、视空间功能障碍（无=0，有=1）、H-Y分级（1—2级=0，3—5级=1）作为自变量，以是否发生FOG（无=0，有=1）为因变量进行多因素Logistic 回归分析。结果显示，较高的RBDSQ 评分、PDQ39评分、H-Y分级和有视空间功能障碍是PD患者FOG 的独立危险因素（P＜0.01），见表2。根据上述指标构建的列线图模型见图1。

Fig.1 Nomogram of FOG图1 FOG的列线图

Tab.2 Multifactor Logistic regression analysis of FOG influence factors表2 FOG影响因素的多因素Logistic回归分析

2.3 列线图的验证 列线图模型预测FOG 的AUC为0.867（95%CI：0.810～0.935，P＜0.001），提示模型预测效能较好，见图2。Hosmer-Lemeshow 检验显示，模型拟合优度较好（χ2=2.635，P=0.642）。校准曲线显示模型预测概率与实际发生率有较好的一致性，见图3。临床决策曲线显示模型的获益性尚可，见图4。

Fig.2 ROC curve of nomogram for predicting FOG图2 列线图预测FOG的ROC曲线

Fig.3 Calibration curve of nomogram for predicting FOG图3 列线图预测FOG的校准曲线

Fig.4 Decision curve of nomogram for predicting FOG图4 列线图预测FOG的临床决策曲线

3 讨论

研究表明，高龄、症状严重程度、生活质量、视空间功能障碍、认知功能障碍、情绪障碍与PD 患者发生FOG密切相关［6-7］，但是尚未形成统一认识。中枢神经功能紊乱是导致FOG的重要机制，PD患者脊髓上运动网络功能紊乱［8］、中脑运动区功能障碍［9-10］、大脑辅助运动区和运动前区的功能障碍［11-12］均可导致FOG。中脑运动区负责接收来自基底节和皮质神经元的信号，并将其投射到脑桥延髓网状结构上，以激活和调节脊髓神经回路来控制姿势和步态。尽管中枢神经系统网络与FOG 的发生密切相关，但尚不能确定具体调控FOG 发生的机制，因此无法提供临床的干预靶点。

本研究结果显示，PD 患者FOG 的发生比例为47.1%（98/208）。PD 持续时间较长且严重程度增加的患者更容易发生FOG，与既往研究［13-14］结果一致。同时FOG 患者的PSQI 评分、HAMD-17 评分和HAMA-14 评分升高，提示FOG 患者的睡眠质量较差，存在焦虑和抑郁情绪［15］。一项关于睡眠质量与负面情绪导致FOG 的研究显示，步态和情绪之间存在相互作用［16］。此外，PD患者中枢神经递质和多巴胺分泌减少也会导致焦虑和抑郁，这可能与FOG 的发生有关。本研究发现，FOG 患者RBDSQ 评分和PDQ39 评分较无FOG 组升高。快速眼球运动睡眠行为障碍是PD患者的一个常见特征，并且提示患者的H-Y 分级更高和更大的运动波动［17］。在快速眼动睡眠期间，楔形核通过与脚桥核的胆碱能神经元联系导致肌肉张力丧失，参与FOG 的发生。视觉运动通路从视觉皮质延伸到运动皮质，通过顶叶皮质参与认知和运动控制，皮质投射作用于基底节核、脑干和脊髓，从而参与步态调节［18］。伴有FOG 的PD患者视觉信息整合严重受损，患者右侧脚桥核与右侧视觉相关颞叶皮质（如颞下回和颞中回）之间的功能连通性明显减弱，与视觉加工受损有关［19］。这些结果可以解释视空间功能障碍是FOG的预测因子。

本研究结果显示，较高的H-Y 分级是PD 患者发生FOG的独立危险因素。Meta分析显示，H-Y分级和持续时间与FOG 的发生和严重程度有关［20］。PD 患者脚桥核与其他运动区域的连接存在明显的不对称性，尤其是右额叶皮质，H-Y分级增加者更加明显［21］。PD患者还表现出脑白质结构的广泛损伤，包括运动和非运动投射通路中的白质束［22］。基底节的γ-氨基丁酸输出异常增加，导致黑质对中脑运动区的过度抑制，可能造成肌肉僵硬和步态障碍。功能成像研究发现，PD 合并FOG 患者纹状体连接增加，额叶-顶叶网络缺乏对杏仁核的自上而下控制，导致认知功能明显下降［23］。

本研究利用R 软件建立列线图模型，经内部验证模型的预测效能、拟合优度、一致性和获益性均较好。列线图可以将复杂的回归方程可视化，简单直观，可以提供预防分层，为早期治疗提供重要信息。本研究也有一定局限性，如样本量有限、单中心回顾性病例分析，可能导致选择偏倚，影响结果的稳定性；可能存在其他未能识别的影响因素，如FOG 的“开”或“关”状态、抗PD药物剂量等。

综上所述，PD 患者有较高的FOG 发生率，RBDSQ 评分、PDQ39 评分、H-Y 分级和有视空间功能障碍是其独立影响因素；本研究构建的列线图模型预测FOG的效能、拟合优度、一致性均较好，适合临床推广来辅助诊断FOG。