异烟肼鞘内注射联合利奈唑胺治疗结核性脑膜炎及对肝功能的影响

张欣

（南阳市卧龙区疾控中心接种门诊，河南 南阳 473000）

结核性脑膜炎（TBM）是指结核分枝杆菌感染累及脑脊髓膜导致的以非化脓性炎症为特征的一种中枢神经系统结核病。TBM 是最具破坏性的结核病形式，是最严重的肺外结核病，其死亡率和致残率高[1]。由于TBM 临床表现缺乏特异性和实验室检查有效性不高，因此早期诊断TBM 比较困难。诊断不及时会延误TBM 的治疗，往往TBM 确诊时患者多进展为重症，导致高死亡率和高致残率[2]，故早期诊断，及时进行有效、合理的治疗对改善患者的预后非常重要。

目前TBM 的治疗以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的化学治疗为主，但由于耐药结核的逐年增加、异烟肼在体内代谢的个体差异、异烟肼随不同TBM 患者血脑屏障破坏程度不一导致的血脑屏障通过率不同等因素，导致TBM 治疗效果差强人意[3]。利奈唑胺联合常规抗结核方案治疗TBM 有较好的疗效和安全性[2]。而鞘内注射异烟肼、地塞米松能够有效地改善TBM 患者脑脊液炎症指标,提高临床疗效[4]，但是目前关于两者联合应用治疗TBM 的研究较少。因此，本文探讨异烟肼鞘内注射联合利奈唑胺治疗TBM 的影响，以期为TBM 的治疗提供借鉴。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021 年1 月～2021 年12 月我院收治的92 例TBM 患者作为研究对象。纳入标准：①TBM诊断标准参考《2019 中国中枢神经系统结核病诊疗指南》[4]。②年龄≥18 岁。③无鞘内注射禁忌症。④患者及家属对本研究均知情同意，并予以签字。排除标准：①合并颅脑肿瘤、脑出血等其它中枢系统疾病者。②伴有严重肝肾功能障碍者。③合并凝血功能障碍患者。④患者依从性差，不予以配合。本研究经我院医学伦理委员会审核批准。

采用随机数字表法将患者分为对照组和观察组，每组各46 例。两组患者的临床资料无明显差异（P＞0.05），如表1 所示。

表1 两组临床资料比较[,n(%)]

表1 两组临床资料比较[,n(%)]

1.2 方法

1.2.1 对照组

对照组予以异烟肼片（哈药集团制药总厂，国药准字H23021562，规格：每片100 mg）0.4～0.6 g•d-1，口服+吡嗪酰胺片（浙江新光药业股份有限公司，国药准字H33020271，规格：每片0.25 g）0.5 g，tid，口服+盐酸乙胺丁醇片（山西太行药业股份有限公司，国药准字H14022593，规格：每片0.25 g）0.75 g•d-1，口服+利福平胶囊（江苏平光制药(焦作)有限公司，国药准字H41021910，规格：每粒0.15 g）0.60 g•d-1，口服+利奈唑胺片（重庆华邦制药有限公司，国药准字H20193189，规格：每片0.60 g）0.60 g/d，口服，疗程为2 m，同时予以甘露醇（湖北天圣药业有限公司，国药准字H20184101，规格：250 mL:50 g）脱水降颅压、营养支持等治疗。

1.2.2 观察组

观察组在对照组的基础上联合鞘内注射异烟肼和地塞米松。

将50 mg 异烟肼注射液（广州白云山明兴制药有限公司，国药准字H44020578，规格：2 mL:50 mg）和2.5 mg 地塞米松磷酸钠注射液（云南省陇川县章凤制药厂，国药准字H53021084，规格：1 mL:5 mg）与等量氯化钠注射液（辰欣药业股份有限公司，国药准字H20056758，规格：50 mL:0.45 g）混合均匀后，进行鞘内注射置换治疗，每周2次，持续治疗2 m。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效

临床疗效评定标准[4]：显效：临床症状缓解明显，脑膜刺激征等体征基本消失，脑脊液指标基本接近正常，颅脑影像学检查较治疗前明显改善；有效：临床表现和体征有所改善，脑脊液指标较治疗前好转，颅脑影像学检查有所改善；无效：临床症状、体征、脑脊液指标、颅脑影像学检查等未见改善甚至恶化。总有效率=显效率+有效率。

1.3.2 脑脊液相关指标

治疗前及治疗2 m 后，采用腰椎穿刺术取脑脊液标本，对脑脊液指标［蛋白质、氯化物、白细胞计数、葡萄糖］进行检测，并予以对比。脑脊液有核细胞计数及分类按《全国临床检验操作规程（第3 版）》中规定进行。计数结果有核细胞＞10×106L-1时离心后取沉渣涂片，瑞氏染色进行有核细胞分类计数。脑脊液生化检测使用全自动生化分析仪（日立高新技术（上海）国际贸易有限公司，型号规格：日立7180 型），葡萄糖检测采用葡萄糖氧化酶法，蛋白定量采用邻苯三酚红比色法，氯离子采用离子选择电极法。

1.3.3 肝功能

治疗前及治疗2 m 后，采集患者静脉血标本，离心分离血清，采用全自动生化分析仪（上海科华实验系统有限公司，型号规格：ZY-1200M）测定血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)和总胆红素（TBIL）水平。

1.4 统计学方法

采用SPSS22.0 软件分析数据，计量资料以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用（%）表示，两组间比较采用χ2检验。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 异烟肼鞘内注射联合利奈唑胺治疗提高临床疗效

观察组显效31 例，有效12 例，无效3 例，总有效43 例；对照组显效25 例，有效11 例，无效10 例，总有效36 例。观察组临床总有效率为93.48%，高于对照组78.26%（P＜0.05），如表2所示。

表2 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 异烟肼鞘内注射联合利奈唑胺治疗改善脑脊液相关指标

治疗后两组脑脊液白细胞计数、蛋白质水平均较前下降，氯化物及葡萄糖水平均较前增加（P＜0.05），且观察组脑脊液白细胞计数、蛋白质水平低于对照组，氯化物及葡萄糖水平高于对照组（均P＜0.05），如表3 所示。

表3 两组脑脊液指标比较（）

表3 两组脑脊液指标比较（）

注：与同组治疗前相比，aP＜0.05；与对照组相比，bP＜0.05。

2.3 异烟肼鞘内注射联合利奈唑胺治疗不影响肝功能

治疗后两组ALT、AST、GGT、TBIL 水平均较治疗前升高（P＜0.05），但两组比较无明显差异（P＞0.05），如表4 所示。

表4 两组肝功能指标比较

3 讨论

TBM 是最严重的肺外结核病，约占所有结核病1%，在肺外结核中占比为 5%～10%[1]，好发于5 岁以下儿童、HIV 合并感染者和免疫功能低下者[5]。由于早期诊断较为困难，故TBM 确诊时多进展为中晚期，病死率及致残率高，对患者的健康造成了极大的威胁。目前TBM 的治疗以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的化学治疗为主，但由于耐药结核的逐年增加、异烟肼在体内代谢的个体差异、异烟肼随不同TBM 患者血脑屏障破坏程度不一导致的血脑屏障通过率不同和某些抗结核药物的血脑屏障穿透性差在脑内达不到有效药物浓度，导致TBM 治疗效果差强人意[3,6]。因此为提高TBM 的治疗效果，可选择血-脑脊液屏障渗透性好、抗耐药结核能力强的药物。利奈唑胺为噁唑烷酮类药物，通过抑制细菌蛋白质的合成以发挥抗结核分枝杆菌作用。因对敏感和耐药结核分枝杆菌菌株抗菌活性强大、对结核分枝杆菌的灭菌活性优于一线药物和脑脊液穿透性较强，且对重症TBM 患者和疗效不佳的儿童TBM患者也有较好的治疗效果[2]。鞘内注射异烟肼能迅速提高脑脊液异烟肼浓度，形成局部有效杀菌环境，提高杀菌作用。地塞米松具有抑制炎症、减少液体渗出、抗纤维、抗毒等作用，鞘内注射地塞米松可改善血脑屏障通透性，减轻脑水肿和防止蛛网膜下腔粘连；另外，脑脊液置换治疗可减少脑脊液中的毒素和炎性介质，改善脑脊液循环和降低颅内压，故鞘内注射异烟肼、地塞米松可有效改善临床症状，提高治疗效果[3,7]。

本研究中，观察组临床总有效率比对照组高，说明针对TBM 患者，采用异烟肼鞘内注射联合利奈唑胺治疗疗效更显著。TBM 患者脑脊液白细胞计数＞10 × 106L-1时通常提示患者进入急性期，葡萄糖水平可反映结核杆菌活动状态，蛋白质水平升高时提示炎性毛细血管通透性增大，脑脊液氯化物含量反映阳TBM 的血-脑脊液屏障的破坏程度[8]。治疗后两组脑脊液白细胞计数和蛋白质水平均较前降低，氯化物及葡萄糖水平均较前升高，说明两组治疗方案均有效果，但观察组改变更显著，说明异烟肼鞘内注射联合利奈唑胺更能有效降低结核杆菌对颅脑的损伤和增强对结核杆菌的杀伤作用。

肝功能损伤是抗结核药物常见的不良反应，可引发抗结核治疗不规律从而导致治疗失败乃至死亡[2]。本研究显示，治疗2 m 后两组AST、ALT、GGT、TBIL 水平均较治疗前升高，但两组比较无明显差异，说明利奈唑胺联合异烟肼鞘内注射后并不额外增加肝损伤，具有较高的安全性。

综上，在常规抗结核+利奈唑胺的基础上联合鞘内注异烟肼、地塞米松射治疗结核性脑膜炎可以提高临床疗效，促进脑脊液指标尽快恢复，且不额外增加肝损伤。