左西孟旦对急性心肌梗死合并心源性休克患者PCI术后的疗效评价

张笑笑，赵冰，翟晋慧，许爱斌，崔振双，石宇杰，李俊峡，张源波，刘宇

心源性休克（cardiogenic shock，CS）是一种低心输出量状态，显著的低血压、供氧减少和器官组织灌注不足常导致多器官功能障碍，其中急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是最常见的原因，约占CS患者的80%[1]。目前的证据和临床实践指南支持立即对心肌梗死相关的冠状动脉（冠脉）进行血运重建，其中，经皮冠脉介入治疗（PCI）是AMI-CS的主要治疗方法。但尽管再灌注治疗提高了AMI-CS患者的生存率，CS仍是该类人群的主要死亡原因[1]。AMI患者左心室收缩力的急性恶化导致CS发生，因而正性肌力支持被广泛用于AMI-CS患者的管理，其中多巴酚丁胺被推荐为一线正性肌力药，可通过增加心肌细胞中环磷酸腺苷（cAMP）水平和促进钙离子内流增加心肌收缩力。然而，有证据显示多巴酚丁胺可能具有诱发心律失常、心肌缺血，增加死亡风险等作用[2]，因此，迫切需要探索新型正性肌力药均用于AMI-CS管理。左西孟旦是新型钙增敏剂，可在不增加cAMP或钙离子浓度的情况下改善心肌收缩力，既不增加心肌需氧量，也不损害心室舒张功能或促心律失常发生，可能是治疗AMICS的理想药物[3,4]。本研究旨在评价左西孟旦治疗AMI-CS PCI术后患者的疗效，从而为AMI-CS患者行PCI术后的治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2019年5月～2021年5月于解放军总医院第七医学中心心脏重症监护病房因AMI-CS行PCI术后患者的临床资料，纳入的68例患者，根据治疗方案的不同分为观察组和对照组，每组各34例。观察组中男性18例，女性16例，年龄52～78（66.03±8.58）岁；对照组中男性17例，女性17例，年龄52～79（65.36±7.99）岁。本研究经我院伦理委员会批准，患者或家属签署知情同意书。

1.2 选取标准AMI诊断标准参照2017欧洲ST段抬高型心肌梗死管理指南和非ST段抬高型急性冠状动脉综合征诊断和治疗指南（2016）[5,6]。CS诊断标准参照2017AHA科学声明：CS的当代管理[7]。纳入标准：①符合AMI的诊断标准：肌钙蛋白I（cTnI）水平升高＞99%参考上限值，心电图表现为ST段弓背向上抬高或新发的ST段压低或T波低平、倒置，伴有下列情况之一或以上者：持续缺血性胸痛、超声心动图示节段性室壁活动异常和冠脉造影异常；②合并CS：收缩压≤90 mmHg（1 mmHg=0.133kPa），或通过药物维持血压在90 mmHg左右，出现低灌注表现；③急诊PCI，常规冠脉造影评估患者基本情况，以桡动脉或股动脉为介入手术入路，对梗死相关动脉行介入治疗使之恢复灌注血流，当TIMI血流分级在Ⅱ级以上即表示PCI成功。排除标准：①感染、出血、过敏、疼痛或药物等非AMI引起的休克；②未行PCI；③严重瓣膜病或肥厚梗阻性心肌病；④严重血管病；⑤肝肾功能严重障碍；⑥恶性肿瘤；⑦病例资料不全、病史不详的病例。

1.3 方法两组患者均予心电监护、氧饱和度监护、氧疗，合并呼吸衰竭使用无创正压通气或有创机械通气，负荷剂量双联抗血小板药，他汀类药物调脂，液体复苏抗休克，给予血管活性药物去甲肾上腺素0.05 μg/（kg·min）泵入，并根据血压调整去甲肾上腺素剂量，硝酸脂类药物泵入，同时行急诊PCI术开通罪犯血管。观察组给予左西孟旦注射液联合多巴酚丁胺注射液，左西孟旦注射液不予负荷量、直接0.1 μg/（kg·min）小剂量持续泵入24 h，根据血压逐渐增至0.2 μg/（kg·min），若出现血压过度下降，调至0.05 μg/（kg·min）；多巴酚丁胺注射液以2.5～10.0 μg/（kg·min）泵入。对照组单独使用多巴酚丁胺注射液，用法同治疗组。

1.4 观察指标①心功能指标：N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）、左室射血分数（LVEF）；②血流动力学指标：每搏输出量（SV）、平均动脉压（MAP）、中心静脉压（CVP）、心率（HR）、心脏指数（CI）、左心室舒张末期容积（LVEDV）；③组织灌注氧代谢指标：氧分压（PaO2）、氧合指数（OI）、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）、乳酸（Lac）、乳酸清除率；④不良反应和预后指标：记录并比较两组患者住院期间不良反应发生率，随访28 d分析全因病死率。上述指标检测方法：应用Getein1600荧光免疫定量分析仪器测定外周静脉血NT-proBNP；应用罗氏cobas b全自动血气分析仪检测外周动脉血PaO2、OI、Lac，计算乳酸清除率，检测上腔静脉血ScvO2；使用一次性压力监测传感器连接多功能监护仪实时监测CVP；应用飞利浦超声诊断仪测量LVEF、SV、CI、LVEDV等心脏超声指标。

1.5 统计学分析采用SPSS 26.0统计软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（）表示，两组间均数的比较采用t检验，多组间均数比较采用方差分析；计数资料采用例数（构成比）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。用Kaplan-Meire法进行单因素生存分析，用Log-rank检验评价左西孟旦与AMI合并CS患者28 d生存率的关系，P＞0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料情况两组患者年龄、性别、既往病史、心肌梗死部位、罪犯血管、PCI后TIMI血流分级、心肌钙蛋白I（cTnI）和急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），表1。

表1 两组基线资料比较

2.2 两组心功能指标比较治疗前，两组NTproBNP和LVEF比较无显著差异（P＞0.05）；治疗24 h、72 h后，两组NT-proBNP均降低，LVEF均升高，差异均具有统计学意义（P＜0.05），且观察组治疗24 h、72 h后NT-proBNP低于对照组，LVEF高于对照组（P＜0.05），表2。

表2 两组心功能指标比较

2.3 两组血流动力学指标比较治疗前，两组SV、MAP、CVP、HR、CI和LVEDV比较无显著差异（P＞0.05）；治疗24 h、72 h后，两组SV和MAP均升高，HR、CVP和LVEDV均降低（P＜0.05），且观察组治疗24 h、72 h后SV和MAP高于对照组，HR、CVP和LVEDV低于对照组（P＜0.05），表3。

表3 两组血流动力学变化比较

2.4 两组组织灌注氧代谢指标比较治疗前，两组PaO2、OI、ScvO2、Lac、乳酸清除率比较无显著差异（P＞0.05）。治疗24 h、72 h后，两组PaO2、OI、ScvO2、乳酸清除率较治疗前均升高，Lac下降，差异均有统计学意义（P＜0.05），且观察组治疗24 h、72 h后PaO2、OI、ScvO2和乳酸清除率高于对照组，Lac低于对照组（P＜0.05），表4。

表4 两组组织灌注氧代谢比较

2.5 两组不良反应发生率比较治疗期间，对照组发生头痛2例，心动过速3例，胃肠道反应3例，不良反应发生率23.53%（8/34）；观察组发生头痛2例，心动过速2例，胃肠道反应2例，不良反应发生率17.65%（6/34），两组比较差异无统计学意义（P=0.549）。

2.6 随访随访28 d，Kaplan-Meire生存曲线显示，两组比较差异无统计学意义（PLogrank=0.708），（图1）。

图1 随访28 d的Kaplan -Meire生存曲线

3 讨论

CS是AMI患者严重的并发症，也是AMI患者最常见的死亡原因[7]。早期血运重建（PCI）降低了AMI-CS患者的死亡率，目前指南强烈建议对AMI-CS患者梗死相关冠脉行早期血运重建[8]。然而，随着早期血运重建技术的开展，尽管AMI患者的总体死亡率显著下降，但AMI-CS患者的死亡率仍高达50%[9]。目前认为，AMI-CS患者生存的主要驱动因素是提高心肌收缩力和改善终末器官灌注，而不是冠脉血运重建的完整性[10]。因此，正性肌力支持被认为是AMI-CS PCI术后患者早期稳定的重要环节，其可通过减轻左心室负荷、增加左心室输出量、改善冠脉血流量和心肌灌注来支持衰竭的心脏，进而改善终末器官灌注，同时减轻肺水肿。左西孟旦是一种具有双重作用机制的新型药物，既是钙增敏剂，也是钾通道开放剂，其对全身和肺血流动力学的影响以及可缓解急性心力衰竭的症状而受到广泛关注[11]。本研究显示，与单独使用多巴酚丁胺相比，左西孟旦联合多巴酚丁胺对AMI-CS PCI术后患者的心功能、血流动力学和组织灌注改善更明显，且未增加不良反应的发生，这些发现与之前报道的研究结果一致[12,13]。

传统正性肌力药物通过增加细胞内cAMP水平（β受体激动剂）或减少其降解（PDE Ⅲ抑制剂），促进钙离子从肌浆网释放到心肌细胞，发挥正性肌力作用，然而，这种效应会增加心肌需氧量、引起心律失常和心肌细胞死亡[2]。相反，左西孟旦增加心肌收缩力不依赖于钙离子内流，其以高亲和力结合于心肌肌钙蛋白C（TnC），通过稳定TnC-Ca2+复合物结合构象，延长肌动蛋白和肌球蛋白之间的相互作用，增强心肌收缩力，其与TnC的结合依赖于胞浆钙离子浓度，在收缩期增加，但在舒张期钙离子水平下降时相对不变[14]，可能是左西孟旦同时增强心肌收缩力和改善左室舒张功能而不促进心律失常或增加心肌需氧量的原因。本研究显示，治疗后观察组LVEF高于对照组，提示左西孟旦可有效增强AMI-CS PCI术后患者的左室收缩力。NT-proBNP是由心室肌细胞分泌合成的一种蛋白多肽类物质，是反映患者心肌功能的特征性标记蛋白，其水平升高提示患者的心功能降低。AMI-CS疾病本身的心肌损伤、心脏泵功能衰竭以及心室壁牵拉和压力增加都可以导致NT-proBNP升高，同时继发于急性缺血的直接损伤和再灌注引起的反常损伤（缺血-再灌注损伤）引发局部和全身炎症反应，可导致NT-proBNP升高[15,16]。研究证明，除血流动力学效应外，左西孟旦还具有神经激素和抗炎作用，可通过修复心肌和血管内皮损伤，抑制炎症反应，降低NT-proBNP[17]。本研究显示，治疗后观察组NT-proBNP低于对照组，提示左西孟旦可改善AMI-CS PCI术后患者心功能。

血流动力学改变是AMI-CS重要的病理生理学特征，AMI-CS患者由于左室收缩力的急性下降，心输出量和每搏量降低，导致血压急性降低，左室舒张末压相应升高。作为对血压下降的反应，代偿性血管收缩发生，表现为中心静脉压和肺静脉压升高。证据显示，MAP和HR等血流动力学指标与CS死亡率有关，影响CS患者预后[18]，LVEDV指数与患有缺血性心脏病的射血分数降低型心力衰竭患者的院内全因死亡率独立相关[19]，因此血流动力学评估是AMI-CS管理的关键要素。本研究显示，治疗后观察组SV、MAP高于对照组，CVP、HR、LVEDV低于对照组，表明左西孟旦可改善AMI-CS PCI术后患者血流动力学，这与其血管舒张特性有关。左西孟旦可介导血管平滑肌细胞上ATP敏感钾离子通道（K+-ATP通道）的开放，促进钾离子流出和细胞膜超级化，降低L型Ca2+通道的开放，抑制Ca2+内流，从而扩张冠脉、外周和肺循环中的动脉，以及门静脉和隐静脉系统的静脉，改善冠脉循环，诱导关键器官的血液灌注，改善血流动力学[4,20-22]。

本研究显示，治疗期间，两组患者不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05），治疗后随访28 d两组生存率比较差异也无统计学意义（P＞0.05），表明左西孟旦治疗AMI-CS PCI术后未增加不良反应的发生，安全性较高，但尚未提高患者生存率。Fang等[12]研究表明，左西孟旦可改善CS患者血流动力学参数和心功能，但没有证据表明其对生存有益。受纳入样本量、观察时间等研究条件的限制，左西孟旦是否可以改善AMI-CS PCI术后患者生存率，尚需进一步开展前瞻性、大样本、长期随访的研究加以验证。

综上所述，与单独使用多巴酚丁胺相比，左西孟旦联合多巴酚丁胺治疗AMI-CS PCI术后患者，可改善血流动力学和组织灌注，促进心功能恢复，且未增加不良反应的发生，安全性较好，但在生存率方面未见显著提高。