补硒疗法和剪切波弹性成像在桥本甲状腺炎诊疗中的应用研究进展

陈正秀 冉张申

[摘要] 桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）是一种自身免疫性甲状腺疾病，起病隐匿，持续时间长，可表现为甲状腺功能亢进、甲状腺功能正常或甲状腺功能减退。利用剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）对甲状腺硬度进行检测，研究显示甲状腺硬度随病情的进展而增加；经补硒治疗后患者血清甲状腺过氧化物酶抗体和甲状腺球蛋白抗体水平降低，甲状腺功能恢复。本文对补硒疗法和SWE在HT诊疗应用中的研究进展进行综述，以更好地为HT的临床治疗提供理论依据。

[关键词] 桥本甲状腺炎；甲状腺球蛋白抗体；甲状腺过氧化物酶抗体；补硒疗法；剪切波弹性成像

[中图分类号] R581.4；R445.1      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.023

桥本甲状腺炎（Hashimoto thyroiditis，HT）最初由日本医生Hakuro Hashimoto提出，临床上常称作“桥本病”。HT的发生发展与免疫、环境和遗传等因素密切相关[1]。HT患者因机体免疫系统异常，经细胞免疫和体液免疫等方式产生针对甲状腺自身抗原的抗体，通过细胞毒作用破坏甲状腺滤泡上皮细胞，使甲状腺滤泡中的甲状腺激素被释放入血，引起一过性甲状腺激素升高，致患者处于甲状腺功能亢进期；随着抗体对甲状腺的进一步破坏，甲状腺滤泡上皮细胞合成及分泌的甲状腺激素进一步减少，通过下丘脑–垂体–甲状腺轴的负反馈作用，使血液中的促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）升高，但血液中的甲状腺激素未代谢完全，尚可维持正常水平，致患者处于亚临床甲状腺功能减退期。随着病程的进展，最终被破坏的甲状腺细胞被纤维结缔组织取代，甲状腺失去合成甲状腺激素的功能，血液中的甲状腺激素被代谢，甲状腺激素不足，TSH升高，致患者处于临床甲状腺功能减退期，只能依靠外源性甲状腺激素。近年来，HT发病率逐渐升高，女性患者更多见，好发年龄段30～50岁，起病隐匿，持续时间长，临床表现较为多样；患者的早期血液学检查和常规超声检查常无明显异常，早期临床表现与正常人群不易区分，通常发现时患者已处于甲状腺功能减退期，严重影响患者的生活质量[2-4]。目前，HT治疗的主要目标是减轻临床症状，尚无明确的、可完全治愈的治疗方案。本文对补硒疗法和剪切波弹性成像（shear wave elastography，SWE）在HT诊疗应用中的研究进展进行综述，以更好地为HT的临床治疗提供理论依据。

1  HT的诊断及临床表现

1.1  HT的诊断

HT的诊断主要依靠超声和血液学表现。《中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎》[5]中HT的诊断标准为弥漫性甲状腺肿大、质地较韧、血清抗甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab）和（或）抗甲状腺球蛋白抗体（anti- thyroglobulin antibodies，TgAb）呈阳性。甲状腺细针穿刺活检是最为准确的HT诊断方法，但因其属有创性检查，不易被患者接受，也不利于后期随访。超声因其具有实时、可重复、无创等优点，成为HT诊断的常规检查方式。超声主要通过观察甲状腺的大小、回声和血流对甲状腺疾病进行诊断，但其无法对早期甲状腺功能正常时的HT进行准确诊断，可联合TPO-Ab和TgAb进行初步诊断。

1.2  HT的临床表现

HT起病隐匿，持续时间长，症状不典型，多为无痛性甲状腺肿大。HT早期无异常表现，临床诊断较为困难；当病程进展后，患者因甲状腺功能减退而产生畏寒、乏力、体温降低、心率减慢、食欲减退等表现，严重者出现嗜睡、木僵甚至昏迷，累及心脏可出现心包积液和心力衰竭。

2  补硒疗法在HT中的应用

研究显示，HT患者发展为原发性甲状腺淋巴瘤的风险是普通人群的40～80倍，患者进展到甲状腺功能减退期后将会严重影响其生活质量，阻止其进展到甲状腺功能减退期至关重要[6]。在HT早期减少甲状腺抗体，降低对甲状腺细胞的破坏，恢复甲状腺细胞功能，将是行之有效的HT治疗方法。

硒是机体不可缺少的微量元素之一，硒缺乏可导致慢性炎症和免疫系统紊乱，硒可辅助自由基清除，抑制B淋巴细胞活性，并调节T淋巴细胞功能，降低炎症反应和自身免疫损伤[7-8]。甲状腺对硒缺乏较敏感，其也是人体中硒含量最高的组织器官，硒对保障甲状腺素的合成具有重要意义，可调节细胞免疫和体液免疫水平[9]。G?rtner等[10]研究显示，亚硒酸钠可使HT患者的TPO-Ab降低63.6%。Pirola等[11]研究显示，补硒疗法可使轻度亚临床甲状腺功能减退HT患者的甲状腺功能恢复1/3，且治疗组有效率显著高于对照组。周建平等[12]及Kryczyk-kozio?等[13]研究均显示，补硒可延缓甲状腺功能减退进程，说明补硒有利于HT的恢复。

补硒剂量可影响HT的治疗效果，低剂量硒的治疗效果不明显，而硒补充过量则会影响患者的身体健康。研究表明，硒的建议最低摄入量40μg/d，超过900μg/d会产生不良反应[14]。通过饮食或补充剂，成人（≥19岁）可耐受的硒上限摄入量400μg/d[15]。硒酵母是一种富含硒的酵母，含硒量50μg/片，服用方便且可定量补硒，是患者补硒的首选药物。韩夏等[16]回顾性分析甲状腺功能正常的HT患者经硒酵母治疗6个月后的甲状腺抗体和功能变化情况，结果显示经硒酵母治疗后患者的甲状腺抗体水平降低，且TPO-Ab的降低效果优于TgAb。李红等[17]、张荣木等[18]将HT患者分为单用左甲状腺素钠的对照组及联合应用硒酵母的试验组，结果显示治疗3个月后试验组的有效率、游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）均高于对照组，而TSH、TPO-Ab、TgAb均低于对照组，联合用药并未增加患者的不良反应。黎俊森等[19]研究显示，硒酵母联合维生素D可减少甲状腺细胞凋亡，减轻自身免疫反應损伤，保护甲状腺功能。多项随机对照研究显示，经左甲状腺素钠联合硒酵母片治疗后HT患者的TPO-Ab、TgAb及TSH水平均低于单用左甲状腺素钠组，表明硒酵母可协同左甲状腺素钠改善患者的甲状腺功能，且用药安全性较高[20-22]。

国内外研究显示，硒可显著降低HT患者的TPO-Ab和TgAb水平，降低甲状腺细胞的氧化，减少甲状腺细胞的破坏，逐步恢复甲状腺功能，改善患者症状，提示补硒可作为HT的常规治疗方法。Meta分析结果显示，硒补充可有效降低FT3、FT4、TPO-Ab水平，但对TSH和TgAb水平影响不大，推测可能是纳入的研究对象所患自身免疫性甲状腺疾病（autoimmune thyroid disease，AITD）处于不同分期导致，也可能是纳入的患者使用的左甲状腺素对TSH水平有影响[23]。一项荟萃分析研究显示，硒补充虽可降低AITD抗体水平，但补硒前后甲状腺超声回声无明显改变，不良反应较多，不鼓励常规补硒，可能与研究者主观性太强、盲法不合适、无长期随访等多种原因有关[24]。不同研究使用的补硒药物和剂量不同、患者补硒前血清中的硒浓度无法反映甲状腺内的硒含量、外源性补硒是否起作用等问题有待进一步明确，对补硒疗法提出更高要求，需通过严格的大样本、随机对照和长期随访研究进一步明确硒的疗效。

3  剪切波弹性成像在HT中的应用

HT的治疗效果可应用甲状腺超声检查，通过观察甲状腺的大小、回声、血流分布情况进行评估，具有一定的主观性。对HT治疗效果的评估需要客观、定量指标的参与。SWE可反映组织弹性，区分不同组织硬度差异。SWE的原理是利用体内高强度超声波产生辐射力，促使组织出现剪切波，而焦点移动速度较剪切波大，剪切波的冲击波形成于组织内，组织因压力而出现形变，采用超高速成像技术对剪切波进行追踪、捕获，将组织弹性图实时呈现出来，根据不同组织表现出的不同硬度和剪切波速度（shear wave velocity，SWV）对疾病进行诊断。SWE最初应用于肝脏的研究，之后逐步拓展应用于脾脏、血管、神经、心脏、浅表器官等，其在甲状腺、乳腺及前列腺等浅表器官病变诊疗中取得较明显的效果[25-26]。

多項研究显示，HT患者甲状腺功能正常组SWV值<甲状腺功能亢进组<甲状腺功能减退组，表明HT患者因疾病进展，其甲状腺组织的纤维化程度逐渐加重，杨氏模量值逐渐增高[27-30]。研究显示，SWE作为非侵入性检查技术，可用于评估HT患者甲状腺的纤维化程度，其SWE值的增加对HT有较高的诊断价值[31-33]。陈锐等[34]对健康人群和HT患者的SWE进行比较研究，发现HT患者甲状腺组织硬度>健康人群，HT患者甲状腺感兴趣区SWV标准差>健康人群，表明HT甲状腺组织硬度更不均匀。Kara等[35]通过绘制甲状腺两侧叶轮廓来测量甲状腺弹性值，结果显示HT患者的平均SWE值高于健康人群，并提出预测HT患者甲状腺SWE值的最高精度截断值为15.46kPa和2.15m/s；且SWE与TgAb水平呈中等程度正相关，与甲状腺回声呈负相关，而与TSH、FT3、FT4和TPO-Ab无显著相关性。宋佳等[27]研究显示，亚临床甲状腺功能减退期及甲状腺功能减退期HT患者的甲状腺杨氏模量值与TSH呈较强的正相关性。Liu等[36]研究表明，甲状腺弹性值仅与TPO-Ab呈低度相关性，在女性中并不明显。李贞颖等[37]通过SWE定量分析HT患者经强的松治疗后甲状腺杨氏模量值的变化情况，结果显示治疗后患者的杨氏模量值有不同程度的降低，患者的血清TSH水平恢复正常。现有多项研究证实，甲状腺弹性值与HT进展有较为明显的相关性，SWE可用于HT患者甲状腺硬度的检测，但仍缺少HT患者治疗前后甲状腺硬度的比较研究，仍需进一步探索，为HT治疗提供依据。

综上，临床上通常将超声作为HT常规检查方法，但结果较为主观；SWE值可能成为一项客观指标。未来SWE和补硒疗法有望成为HT诊疗体系的新成员，但仍需大样本、对照试验进行深入探讨。

[参考文献][1] HASHAM A， TOMER Y. Genetic and epigenetic mechanisms in thyroid autoimmunity[J]. Immunol Res， 2012， 54（1-3）： 204–213.

[5] 中华医学会内分泌学分会， 《中国甲状腺疾病诊治指南》编写组. 中国甲状腺疾病诊治指南——甲状腺炎[J]. 中华内科杂志， 2008， 47（9）： 784–788.

[15] PRABHU K S， LEI X G. Selenium[J]. Adv Nutr， 2016， 7（2）： 415–417.

[29] 王巍， 郑海宁， 王琼， 等. 超声剪切波弹性成像在桥本甲状腺炎临床诊断中的价值[J]. 南方医科大学学报， 2017， 37（5）： 683–686.