治疗中风的中药专利复方的数据挖掘规律分析

谭琼 柏正平 刘雨 龙华君

[摘要] 目的 運用数据挖掘软件分析近20年治疗中风的中药专利复方，对其用药规律进行归纳总结。方法 收集录入国家知识产权局专利公布公告网2000年1月至2022年1月公布的治疗中风的中药专利复方，构建数据库，并应用古今医案云平台（V2.3.5）、SPSS Modeler 18.0、SPSS Statistics 26.0、Microsoft Office Excel等软件对药物进行四气五味归经、功效、频次、关联规则及聚类分析。结果 共收集治疗中风的专利复方826首，涉及中药1121味，其中川芎出现频次最高，达398次。药物四气以温性为主，五味以甘、辛为主，主入肝经，其次为脾经、心经。药物功效以活血化瘀及补虚为主。关联规则分析提示支持度最高的药对是红花–川芎。聚类配伍可将高频药物大致聚分为3类。结论 近20年治疗中风的中药专利复方用药多甘辛温，主入肝经；中风急性期以肝阳上亢、风火上扰证多见，治以平肝熄风为主，缓解期及后遗症期以气虚血瘀证多见，治以益气活血为主，兼顾他证。

[关键词] 中风；数据挖掘分析；中药专利复方；用药规律；方证相应

[中图分类号] R255.2      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.15.013

Analysis of data mining law of traditional Chinese medicine patent compound for apoplexy

TAN Qiong1， BAI Zhengping2， LIU Yu2， LONG Huajun3

1.Hunan University of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410208， Hunan， China; 2.Department of Pulmonary Disease， the Affiliated Hospital of Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410006， Hunan， China; 3.Department of Critical Care Medicine， the Affiliated Hospital of Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine， Changsha 410006， Hunan， China

[Abstract] Objective Data mining software was used to analyze the traditional Chinese medicine （TCM） patent compounds for apoplexy in the past 20 years， and to summarize their drug use rules. Methods The TCM patent compounds related to apoplexy published by the Patent Announcement Website of the National Intellectual Property Office from January 2000 to January 2022 were collected and input into the database. The ancient and modern medical record cloud platform （V2.3.5）， SPSS Modeler 18.0， SPSS Statistics 26.0， Microsoft office Excel and other software were used to analyze the four Qi and five flavor normalization， efficacy， frequency， association rules and cluster analysis of drugs. Results A total of 826 patent compounds for the treatment of apoplexy were collected， involved 1121 TCM， among which Chuanxiong appeared the most frequently （398 times）. Drug four Qi to temperature， five flower to Gan， Xin， mainly into the liver meridian， followed by the spleen meridian， heart meridian. The main effect of medicine was to promote blood circulation and remove stasis and replenish deficiency. Association rule analysis suggested that the drug pair with the highest support was Honghua - Chuanxiong. Cluster compatibility were divided into three categories. Conclusion In the past 20 years， the Chinese medicine patent compound drug most are Ganxinwen， mainly into the liver meridian; The acute stage of apoplexy is mainly characterized by hyperactivity of liver Yang and disturbance of wind and fire; The treatment is mainly characterized by calming liver and extinguishing wind; The remission stage and sequelae stage are mainly characterized by syndrome of Qi deficiency and blood stasis; The treatment is mainly characterized by supplementing Qi and promoting blood circulation， giving consideration to other syndrome.

[Key words] Apoplexy; Data mining analysis; Patent compound of traditional Chinese medicine; Drug law; Correspondence between prescription and syndrome

中风是中医学对急性脑血管疾病的统称，临床上以猝然昏仆、不省人事、言语不利、口角歪斜、半身不遂为主要症状，相当于西医学中的“脑卒中”。病机以气血逆乱、脑脉瘀阻或血溢于脑为主，具有起病急骤、症见多端、变化如风之特性。脑血管病因其高发病、高致残及高病死率给人们带来沉重的经济负担。我国脑血管疾病的西医防治水平与发达国家相比仍有较大差距，而中医药在脑血管病的防治过程中展现出独特的优势[2]。本研究通过运用数据挖掘软件，分析国家专利数据库公布的近20年治疗中风的中药专利复方，归纳总结其用药规律，为临床用药提供新思路。

1  资料与方法

1.1  数据来源

登录国家知识产权局中国专利公布公告网（http：//epub.cnipa.gov.cn），选择“高级查询”页面，“专利公布日”时间设定“2000年1月”至“2022年1月”，“名称”项目栏输入关键词“中风AND中药”“脑卒中AND中药”，检索出1779首中药专利复方，按纳入排除标准筛选出826首中药专利复方。纳入标准：①国家专利数据库已公布的治疗中风的中药专利复方；②处方药物完整。排除标准：①非处方；②单味药配方；③掺杂西药或有效成分提取物的中成药配方；④重复公布或申请的处方；⑤组成完全相同的处方；⑥保健品类、药食同用类、酒类处方；⑦外用类处方。

1.2  处方录入与核对

由专人将筛选出的中药专利复方手动录入到Excel表中，完成录入后由另一人进行数据源审核，确保数据的准确性后建立数据库。

1.3  规范化处理

参考2020年版《中华人民共和国药典》[3]和中华本草及第10版“十三五”规划中药学教材，手动规范数据库中药物名称，如“二丑”规范为“牵牛子”，“川丹参”规范为“丹参”，“炒土鳖”规范为“土鳖虫”等，数据规范后分别导入各分析软件待下一步操作。

1.4  统计学方法

药物四气五味归经功效采用“古今医案云平台（V2.3.5）”及Microsoft Office Excel分析，关联规则采用SPSS Modeler 18.0分析，聚类分析采用SPSS Statistics 26.0分析。

2  结果

2.1  高频药物统计

对826首中药专利复方进行频次统计，使用频次>100的单味药物有22味，其中使用频次最高的为川芎，高达398次；其中使用频率在30%以上的药物有5味，降序排列依次为川芎、黄芪、当归、地龙、丹参，见表1。

2.2  气味归经统计

对1121味药物的四气五味归经进行频次统计，结果显示四气以温为主，五味以甘、辛为主，归经以肝经频次最高，其次为脾经、心经。

2.3  高频药物功效统计

高频药物功效主要是活血化瘀、补虚及息风止痉，见表2。

2.4  关联规则分析

使用SPSS Modler 18.0软件的Apriori算法对826首中药专利复方进行关联规则分析，设置“最低条件支持度”为5%，“最小规则置信度”为70%，“最大前项数”为1，得到9组不同的药物组合，增益值均大于1，说明关联规则可信度高，见表3。按照支持度由高到低排序，排名前三的药对是：红花–川芎、桃仁–红花、桃仁–川芎。

2.5  药物聚类分析

使用SPSS Statistics 26.0软件对使用频次100以上的22味药物进行聚类分析，聚类分析采用组间连接的系统聚类法，区间选择皮尔逊相关法。重新标度的距离值设定为20，可将药物聚分为3类，分类结果见表4。

3  讨论

“中风”是中医病名，《内经》中早有关于中风的相关记载，书中提及大厥、偏枯等病证均可见于中风病程中表现出来的一些临床症状。中风的临床表现与西医的脑血管病相似，脑血管病分为缺血性和出血性两大类型，但中医辨证论治均参考《中医内科学》的“中风病”章节。

中药四气与所治疾病之寒、热性质相对，研究发现治疗中风的药物以温性为主，提示中风的病性以寒证多见。寒为冬季主气，寒邪致病多在冬季，与冬季脑血管病高发的特点相符合[4-5]。且寒性收引凝滯，寒邪侵袭人体，可使气机收敛，气血运行不畅，脉络瘀阻，符合现代医学对缺血性脑卒中的发病与血管闭塞有关的认知[6]。寒邪致病可分外寒与内寒，外感寒邪可增加脑血管疾病的发病风险，同时阳虚内寒多由气虚日久发展而来。有研究表明，气虚体质是中风的常见体质类型[7]。

中药的五味本质上是按药物功效划分的。甘味药“能补，能和，能缓”，可用于补虚，常治疗正气虚弱之证；辛味药“能行，能散”，功能行气活血，可治疗气滞血瘀之证。《景岳全书·非风》提及“卒倒多由昏愦，本皆内伤积损颓败而然”。中风患者多年老体弱，气血亏虚，气虚则运血无力，脉道瘀滞，血虚则阴不制阳，内风携痰瘀扰动清窍，均可发为中风。因此治疗中风的药物以甘、辛为主，符合中风病的病因病机。

中药归经是药物对机体特定脏腑经络的选择性作用。研究发现，治疗中风的药物主归肝经，其次为脾经和心经。肝藏血，主疏泄，体阴用阳，易亢易逆，与气血运行关系密切。“病机十九条”中提到“诸风掉眩，皆属于肝”，认为中风与肝脏功能失调密切相关。中风急性期多从“肝”论治，重视“内风”致病[8]。现代临床研究证明，柴胡疏肝散可通过调节脂质代谢和降低血清炎症因子促进脑卒中后神经功能恢复[9]。《金匮要略》中提到“见肝之病，知肝传脾，当先实脾”，提示治疗中风除以“肝”为核心，也要重视“脾”的论治。中医治疗中风恢复期应重视脾虚病机[10]。研究表明健脾益气能有效减轻炎症反应，改善肢体及神经功能[11]。心主神明，在体合脉，与认知功能及气血运行密切相关。脑为元神之府，在中风过程中，脑心密切相关[12]。

本研究发现，治疗中风常用的前22味中药按功效可分为八类，以活血化瘀药、补虚药及息风止痉药为主，补虚药中又以补气药为重。高频药物统计提示出现频次前五的药物依次为川芎、黄芪、当归、地龙、丹参。川芎辛温香燥，有行气活血、祛风止痛之功；川芎既能升散上行，亦能下行血海，乃“血中气药”，常出现在治疗中风的中药组方中。现代药理学研究表明，川芎的有效成分如藁本内酯、川芎嗪、阿魏酸等，均能通过抑制炎症改善脑卒中[13-15]。黄芪乃“补气圣药”，其有效成分主要包括黄芪甲苷、黄芪多糖、毛蕊异黄酮等。研究发现，黄芪甲苷可通过清除氧自由基、抗氧化、抑制炎症、缓解钙超载及抑制细胞凋亡等作用减轻脑缺血再灌注损伤[16]。丹参是活血调经药，其有效成分主要为丹参素、丹参酸、丹参酮等[17]。当归是补血药，具有补血活血、调经止痛、润肠通便的功效，其有效成分当归多糖可通过提高大脑皮质神经元抗氧化活性及增加微血管数量，改善脑缺血后血流量[18]。地龙属于息风止痉药，功擅通经活络、息风通脉，力专擅走、周行全身，常用来治疗中风偏瘫[19]。

关联规则分析提示支持度前三的药对是红花–川芎、桃仁–红花、桃仁–川芎。这些药对以活血化瘀、通络止痛及润肠通便为主。研究表明，这些药对通过抑制神经细胞凋亡、减少炎症反应、抗氧化应激、促进神经营养因子表达、影响昼夜节律及改善脑缺血后血液流变学异常等方式实现脑保护作用[20-22]。另外药物聚类分析可得出3个常用配伍组方：C1：红花、桃仁、赤芍、黄芪、地龙、川芎、当归、全蝎、蜈蚣、鸡血藤、丹参、三七、水蛭；多数为活血化瘀药，配伍息风止痉药、补虚药、止血药、清热药，共奏活血化瘀、祛风止痛之功；本方为补阳还五汤加减方，治疗气虚血瘀型中风。C2：天麻、钩藤、牛膝；为天麻钩藤饮组方药物，天麻、钩藤平肝熄风，牛膝引血下行，治疗肝阳上亢，风火上扰型中风。C3：甘草、防风、白芍、人参、茯苓；茯苓渗湿健脾，人参大补元气，补脾益肺，白芍补血柔肝，防风祛风止痉。

方证相应理论主张“方为证立，方随证转”，理论来源于张仲景《伤寒杂病论》，“有是证用是方”。方证相应理论强调方药与机体之间的相互作用，体现中医辨证论治的基本特征，其基础与关键在于病机对应，提示临床上选用方剂应根据患者病证之变化灵活动态应对。中风患者肝郁日久，肝气失疏，或遇情志过极，均可致气血逆乱，逆行巅顶，表现为肝风内动、肝阳上亢等证，见于中风急性期；郁久可化热、化火、化瘀，且肝病传脾，脾失健运，气血生化乏源，可出现气虚血瘀之证，多见于中风缓解期及后遗症期。结合本研究聚类分析得出的结果，可推测第一个处方为治疗中风缓解期及后遗症期气虚血瘀证的基础处方，第二个处方为治疗中风急性期肝阳上亢、风火上扰证的基础处方，第三个处方主要针对中风患者在疾病过程中出现的虚证、痰湿证等兼证。

综上，本研究通过对826首治疗中风的中药专利复方进行数据挖掘分析，总结其用药及配伍规律，获得3首核心处方，为临床用药提供一定参考依据，分析结果提示其用药多性温，味甘辛，主入肝经，内风为其主要病因，重视对肝、脾二脏的治疗，急性期以肝阳上亢、风火上扰证多见，治以平肝熄风为主，缓解期及后遗症期以气虚血瘀证多见，治以益气活血为主，兼顾他证。本研究为中医药辨证论治中风提供一定的理论支持与科学依据，期待进一步的随机对照研究及实验验证。

[参考文献][1] 孙海欣， 王文志. 中国60万人群脑血管病流行病学抽样调查报告[J]. 中国现代神经疾病杂志， 2018， 18（2）： 83–88.

[5] 付晓兵， 贾春红， 陈智华， 等. 缺血性中风患者发病时间周期性的临床研究[J]. 光明中医， 2020， 35（11）： 1610–1611.