SEC23B基因突变引起的罕见继发性血色病一例

姚承杰，刘凌，贾长库

浙江中医药大学 第四临床医学院，浙江 杭州 310053

血色病是人体内铁代谢异常导致血色素沉着，进而引发多器官功能障碍的一种代谢性疾病。其常见突变基因包括HAMP、HFE2、HFE、SLC40A1、TFR2等。浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院肝胆胰外科收治1例罕见的由SEC23B基因突变引起的继发性血色病，现报道如下。

病例

患者男性，52岁，因“发现肝内肿物半个月”于2019年2月27日收治入院。入院查体：皮肤及巩膜轻度黄染，浅表淋巴结未及肿大，未见出血点、蜘蛛痣。腹部平软，腹部移动性浊音阴性，肠鸣音未及明显亢进。腹壁未见曲张静脉，肝肋下两指，脾肋下未及。无压痛及反跳痛，未及肿块。既往无殊，无输血史，自诉无贫血史，无铁剂服用史。否认家族遗传性疾病史，父母非近亲婚配，适龄生育。实验室检查：总胆红素4.2 μmol/L，间接胆红素2.0 μmol/L，结合胆红素2.2 μmol/L，总蛋白74.9 g/L，白蛋白45.8 g/L，碱性磷酸酯酶75 U/L，γ-谷氨酰基转移酶400 U/L，门冬氨酸氨基转移酶46 U/L，丙氨酸氨基转移酶90 U/L。肝炎病毒抗体均阴性，梅毒及HIV检验均为阴性。血常规：红细胞4.23×1012/L，平均红细胞体积104.7 fl，血红蛋白124 g/L，平均血红蛋白含量36.0 pg，红细胞压积0.443，白细胞5.4×109/L，血小板210×109/L。D-二聚体及凝血功能4项均为阴性。肿瘤标志物AFP 5.95 μg/L，CA199 11.7 kU/L，铁蛋白（FER）＞2 000.00 μg/L。肝脏MRI平扫及增强（图1）：肝脏弥漫性信号减低，铁质沉积考虑；另肝脏S2段肿块，恶性肿瘤性病变不能除外。上腹部CT平扫及增强（图2）：左肝富血供包块，肝恶性肿瘤不排除。经多学科讨论（MDT）后考虑为血色病引起的肝内肿物，后予以行腹腔镜下左侧肝叶切除术，术中探查见左肝表面有一肿块约5 cm×4 cm×3 cm，有包膜，位于左肝外侧叶。

图1 2019年2月25日继发性血色病患者肝脏MRI平扫及增强

图2 2019年3月1日患者CT平扫及增强

术后病理报告（图3）显示：肝左外叶切除标本，肝脏组织，肝细胞内见广泛铁质沉着（4级），内见一结节约5.5 cm×4.5 cm×3.5 cm，部分区域肝细胞增大，轻中度异型，肝窦扩张，灶状肝细胞变性，坏死，肝板增宽，未见汇管区，可见多灶淋巴细胞浸润，异型增生结节紧贴被膜，未累及烧灼缘；周围干细胞中央静脉缺如或偏位，汇管区胆管增生，血管壁增厚、玻变，间质内淋巴细胞灶状浸润。结合形态及免疫组化结果，综合考虑：（1）肝脏组织广泛铁质沉着；（2）肝细胞异型增生结节（非典型腺瘤样增生），与高分化肝细胞肝癌鉴别困难。免疫组化结果：GPC-3（-），CD34（+），Ki-67个别细胞（+）；特殊染色：Masson（+），网染部分肝板破坏，普鲁士蓝（+）。

图3 继发性血色病患者腹腔镜下左侧肝叶切除术后病理

患者术后予以护肝降酶、常规补液镇痛处理，肝功能逐渐恢复正常，遂术后恢复1周予以出院。因患者考虑为血色病，后行基因检测，排除原发性血色病的可能，重点关注基因HAMP、HFE2、HFE、SLC40A1、TFR2。基因检测结果回报，重点关注基因未见突变，患者血液病相关基因SEC23B、NCF2突变。综合考虑，该患者无长期输血治疗，除外SEC23B基因突变所致先天性红细胞生成障碍性贫血2 型，也无其他引起铁蛋白增高、肝细胞铁色素沉着等致血色病的影响因素。根据《美国肝病学会血色病诊治指南要点》[1]，可明确诊断该病例是由SEC23B基因突变引起的继发性血色病。

讨论

血色病于1865年由Trousseau首次提出，这是一种因过量铁沉积进而导致多器官功能发生障碍的疾病。受血色病影响的器官包括肝脏、胰腺、心脏、甲状腺、关节、皮肤、性腺和垂体等[2]。正常情况下，人体内铁的吸收会受到严格的控制。当体内有高水平的铁积累时，就会发生血色素沉着，从而引起血色病。过量的铁被认为会促进氧化应激，将电子转移到分子氧上，增加中间稳态氧自由基的浓度，导致高活性自由基的产生。这些自由基会攻击脂质、蛋白质和DNA，诱导细胞损伤，最终临床上表现为器官功能障碍[3]。血色病可分为遗传性血色病和继发性血色病。遗传性血色病是一种常染色体隐性疾病，可分为HFE（Ⅰ型）、HJV（ⅡA型）及HAMP（ⅡB型）、TFR2（Ⅲ型）、SLC40A1（Ⅳ型）4种类型[4]。继发性血色病是由多种原因造成的，其中包括红细胞生成障碍性疾病和长期慢性输血治疗[5]。血色病发展到后期，可能会出现肝硬化、心力衰竭、心律失常、肝癌、糖尿病等多种并发症。血色病最常累及肝脏[6]，70%的血色病患者都患有肝硬化，而当患者出现肝硬化后，多器官受损及肝细胞肝癌的发病率也将明显高于非肝硬化的血色病患者[7]。从临床角度看，血色病起病隐匿，当患者出现不明原因的铁蛋白增多，肝功能异常等症状，均应考虑到这种代谢性疾病，特别是患有血液疾病和慢性肝病的患者。

本病例为先天性红细胞生成性贫血（CDA）的致病基因SEC23B缺陷所引起的继发性血色病，国内鲜有相关报道。基因检测报告显示其SEC23B基因突变所致CDAⅡ型。CDA是一组十分罕见的常染色体遗传性疾病，其中Ⅰ型和Ⅱ型为常染色体隐性遗传，Ⅲ型为常染色体显性遗传。Ⅱ型是CDA最常见的亚型，约占60%。CDA属于骨髓衰竭综合征的一个亚型，特征是红系前体细胞单线受累和形态异常，红细胞与幼红细胞在骨髓内被破坏，导致红系成熟停滞，在骨髓中出现大量细胞体积较大且具有多核的无效红细胞，使正常红细胞生成减少[8]。除因长期输血治疗后发生的含铁血黄素沉着所致的继发性血色病外，其他原因引起继发性血色病的疾病特征是生成大量无效的红细胞，导致铁吸收增加，从而形成铁负荷性贫血。铁负荷性贫血则会使骨髓中高百分比的生成红细胞的前体细胞不能存活[8]。Ⅱ型CDA患者就是以铁负荷性贫血伴相对网织红细胞减少症（无效红细胞生成）为特征[9]。关于SEC23B基因影响铁平衡，则可能与这种遗传性疾病的主要生化特征糖基化缺陷有关，这种缺陷会干扰红细胞高尔基体加工的过程，从而影响体内的铁平衡[10]。Ⅱ型CDA患者最严重的并发症是铁超载，这与铁调素的合成受抑制有关。铁调素是一种抗菌多肽，是铁代谢的中枢调节剂，其在肝脏中合成，对机体内的铁平衡起到负性调节的作用。正常情况下，铁的水平受到负反馈的调节，即体内的铁含量越多，肠道吸收的铁就越少。这种多肽能抑制十二指肠对铁的摄取以及巨噬细胞对铁的释放[5]。Ⅱ型CDA患者无效红细胞的大量生成导致红铁酮（ERFE）生成增加，红铁酮（ERFE）是C1q/TNF相关蛋白家族的成员[11]，其作用是抑制肝脏铁调素的转录，可导致铁吸收增加及动员储存铁，达到失血后血红蛋白的恢复，进一步增加了铁的摄取，导致机体全身性的铁超载[12]。

由于继发性血色病相关报道较少，关于SEC23B基因突变相关的血色病国内尚未见报道。而除基因检测外，其余各检查指标均无法分辨患者血色病的原发性与继发性。在我国，继发性血色病人群主要是存在贫血症状的血液病患者和慢性肝病患者。血色病在慢性肝病患者中的发生可能并不少见，但极易被漏诊，一部分乙型肝炎患者的血清铁蛋白可显著升高，约一半的患者铁离子在肝内形成过量累积。此外，酒精性肝病的患者也可因肠道的过量吸收导致铁过载[13]。临床上提高对血色病的认识，加强铁过载的发生与肝病的关系研究可能有助于慢性肝病的治疗。

关于血色病的治疗，在严格限制血色病患者铁的摄入量和避免补充维生素C的同时（维生素C会促进小肠黏膜上皮细胞对铁离子的吸收），减少体内铁的含量是重要的手段。清除体内铁最经济有效的方法是静脉放血疗法，通过反复的放血排铁减轻机体铁负荷，使体内的铁含量达到正常或接近正常的水平[14]。然而患有继发性血色病的部分患者都有遗传性或获得性的贫血，因此通常不能以这种方法治疗。铁螯合剂提供了一种不同的方法来实现身体组织内的铁平衡，短期内高剂量的给药方式效果则明显不如连续使用，因此螯合剂的推荐使用方法是连续使用，但铁螯合剂的价格相对来说较为昂贵，且其疗效有限，目前临床治疗上居于二线[6]。此外，近年来以双重血级分子吸附系统（DPMAS）为代表的非生物型人工肝，因其具有兼容性好，设备要求低，不耗费血浆，同时可清除大分子毒素等有害物质的特点[15]，能有效缓解机体的铁超载，也成为血色病的治疗方案之一。临床上已有铁螯合剂与血浆置换+DPMAS两种治疗方案联合，其疗效在个案中得到了证实。一例继发性血色病伴肝衰竭的患者进行两次血浆置换+DPMAS治疗，后续予以连续5 d的甲磺酸去铁胺治疗，铁相关代谢指标显著降低[16]。目前继发性血色病的病因还不是十分明确，对于长期输血治疗和患有慢性肝病的患者，应常规检测血清铁蛋白、总铁结合力，结果异常升高者再进行肝脏铁含量测定、腹部MRI等影像学检查，早期确诊并及时进行治疗，这更有利于患者的预后[12]。关于该疾病的诊断以及后续的治疗仍需要进一步的研究。