长期住院的精神分裂症患者糖脂代谢变化轨迹：一项真实世界研究

叶小英，陶卫群，张晴晴，杨颖佳，谢新晖，杨斌让

（1.汕头大学医学院，广东 汕头 515041；2.深圳市精神卫生中心/深圳市康宁医院，广东 深圳 518020；3.武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060；4.深圳市儿童医院，广东 深圳 518034 *通信作者：杨斌让，E-mail：Ybinrang@163.com）

随着严重精神障碍患者的非住院化运动开展，在发达国家中，精神疾病护理的重心逐渐从医院转向门诊和社区［1-2］。但由于精神分裂症的疾病特质，相当一部分患者无法达到临床痊愈，或恢复到可以生活自理的社会功能水平，故而需长期住院。与短期住院的精神分裂症患者相比，长期住院的患者病情往往更严重［3］，尤其表现为阴性症状更严重［4］，社会功能更差［5］。长期住院患者通常长时间服用抗精神病药物，而抗精神病药物对糖脂代谢具有多种复杂的影响［6-7］，且糖脂代谢紊乱也被认为是精神分裂症发生发展的重要因素：首先，全基因组关联分析（GWAS）研究显示，精神分裂症和BMI、肥胖、腰臀比、腰围、收缩压和血脂等代谢相关性状具有共同的遗传变异和途径［8-9］；其次，在服药和未服药的精神分裂症患者中，代谢紊乱如空腹血糖升高、胰岛素抵抗、载脂蛋白A1升高的发生率均高于对照组［10-15］，提示糖脂代谢异常可能是精神分裂症的特质之一。Lang等［16］的研究也表明，首发未服药的精神分裂症患者糖脂代谢异常与精神症状的严重程度相关。

对长期住院的精神分裂症患者而言，其社会功能往往严重受损并持续衰退，对社会生活难以适应［17-18］。在医院环境下，可以更方便地对此类患者进行全面随访。鉴于目前对精神分裂症患者群体的糖脂代谢指标的长期变化情况并不清楚，所以，通过对长期住院的患者糖脂代谢指标进行纵向动态随访，可能有助于明确精神分裂症患者群体糖脂代谢指标在长时间尺度上变化模式。不过，目前由于相关原始文献的缺失以及研究的难度，对长期住院患者糖脂代谢指标的变化轨迹尚不清楚。所以，本研究基于真实世界数据的纵向观察，纳入在深圳市康宁医院长期住院的精神分裂症患者，并分析该群体在长时间纵向随访期间的多种具有代表性的糖脂代谢指标的变化情况，为今后进一步研究和临床决策提供先验数据。

1 对象与方法

1.1 对象

纳入2014年-2022年在深圳市康宁医院长期住院的精神分裂症患者为研究对象。入组标准：①符合《国际疾病分类（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）精神分裂症诊断标准（F20）；②连续住院时间超过1年。排除标准：①合并癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病、神经性梅毒等严重神经系统疾病者；②入组前30天内参与过其他相关研究者；③存在精神活性物质滥用史者；④有其他严重精神疾病病史者；⑤伴有严重的情感性精神症状者。符合入组标准且不符合排除标准共109例。本研究遵循赫尔辛基宣言［19］进行，该研究符合最小风险标准，经过深圳市康宁医院伦理委员会批准，免除知情同意（伦理批件号：2022-9-27-1）。

1.2 研究设计和资料收集

本研究为回顾性纵向观察设计，样本人群为精神分裂症患者，暴露因素为长期住院。基线（访视1）设定为患者开始长期住院的年份，此后第1年末的随访即为访视2，以此类推。随访频率为每年1次，共随访8年，总访视次数为9次。

采用自编问卷收集患者的一般资料和临床资料，包括性别、年龄、病程、阳性和阴性症状量表（Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS）评分、抗精神病药物服用情况、合并糖尿病和高脂血症情况、服用降糖药物和降血脂药物情况。综合考虑本院常规检验项目后，将空腹血糖、糖化血红蛋白和反映胰岛素水平的C-肽3个指标作为糖代谢指标，将甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白和总胆固醇作为脂代谢指标。药物变量的记录如下：①抗精神病药物剂量折合为奥氮平等效剂量［20-21］，记录为连续变量；②降糖药和降脂药服用情况，编码为1（服药）和0（未服药），若连续服药时间不足一年，超过半年的记为1，不足半年的记为0。

1.3 统计方法

使用RStudio 1.4.1106中的R 4.1.0进行统计分析，其中“LmerTest”包［22］用于重复测量混合模型（mixed model for repeated measures，MMRM）分析，“effectsize”包［23］用于计算效应大小，“lcmm”包［24］用于进行潜类别轨迹分析，“ggplot2”包［25］用于数据可视化处理。在对基线资料的描述中，连续变量以（±s）表示，分类变量以［n（%）］表示。使用MMRM测量和描述糖脂代谢指标的变化轨迹。在MMRM中，因变量为各糖脂代谢指标，固定效应为访视（设置为时间变量并作为分类变量处理），基线访视（访视1）被设置为参考水平，被试个体被设置为随机因子（随机截距），为了控制混杂因素，性别、年龄、总病程、奥氮平等效剂量、指标的基线水平、降血糖和降血脂药物的使用被作为协变量加入模型。采用Kenward-Roger法估计自由度，采用最小二乘均值（least squares mean，LSM）及其95%CI描述效应量。LSM的成对比较采用Holm法［26］进行调整。由于MMRM可以有效处理缺失数据，故未对缺失值进行数据插补。潜类别轨迹分析（latent class trajectory model，LCTM）［27］被用于区分患者糖脂代谢指标的变化轨迹。时间参数设置为线性和二次方，对于每一个代谢指标，均运行类别（Class）为2～7的6个模型，选择具有最低的贝叶斯信息准则（Bayesian information criterion，BIC）类数的模型，并将模型输出为图片。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结 果

2.1 一般资料和临床资料

本研究共纳入109例精神分裂症患者，其中男性77例（70.64%），女性32例（29.36%）；年龄（41.33±12.22）岁，病程（18.13±10.01）年，平均随访时间（3.51±3.00）年。PANSS的阳性症状分量表评分为（21.55±2.55）分，阴性症状分量表评分为（25.92±3.49）分，一般精神病理分量表评分为（40.63±5.07）分。患者服用抗精神病药物剂量折合为奥氮平等效剂量为（25.17±20.46）mg。在109例患者中，合并糖尿病17例（15.60%），服用降血糖药物15例（13.76%），合并高脂血症18例（16.51%），服用降血脂药物25例（22.94%）。

2.2 糖代谢指标变化情况

基线的空腹血糖水平为5.23 mmol/L，第7次访视时为4.87 mmol/L，低于基线水平（P＜0.01）。基线的糖化血红蛋白水平为5.63%，第9次访视时为6.08%，高于基线水平（P＜0.05）。基线的C-肽水平为2.26 ng/mL，第7次访视时为3.14 ng/mL，高于基线水平（P＜0.01）。糖代谢指标的变化情况见表1、图1。

图1 糖代谢指标变化轨迹Figure 1 Changing trajectory of glucose metabolism parameter

图2 脂代谢指标变化轨迹Figure 2 Changing trajectory of lipid metabolism index

表1 根据MMRM估计的糖代谢指标的最小二乘均数和95% CITable 1 Least squares mean and 95% CI of glucose metabolism parameter estimated by MMRM

2.3 脂代谢指标变化情况

在8次随访中，甘油三酯和低密度脂蛋白与基线相比，差异均无统计学意义（P均＞0.05）。基线的高密度脂蛋白水平为1.31 mmol/L，从第2次访视开始，该指标水平均低于基线水平（P＜0.01）。基线的总胆固醇水平为4.38 mmol/L，最后3次访视时分别为4.06、4.07、3.95 mmol/L，均低于基线水平（P均＜0.01）。脂代谢指标的变化情况见表2、图1。

表2 根据MMRM估计的脂代谢指标的最小二乘均数和95% CITable 2 Least squares mean and 95% CI of lipid metabolism parameter estimated by MMRM

2.4 糖代谢指标的潜类别轨迹分析

糖代谢指标的潜类别轨迹分析模型显示，长期住院的精神分裂症患者空腹血糖水平在各访视时间点的变化可能存在4种类别，大致为保持平缓、下降、上升和先升后降。糖化血红蛋白和C-肽水平在各访视时间点的变化可能存在2种类别：基本保持平稳和逐渐上升。见图3。

图3 糖代谢指标潜类别轨迹的探索性分析结果Figure 3 Results of exploratory analysis： latent class trajectories of glucose metabolism parameter

2.5 脂代谢指标的潜类别轨迹分析

脂代谢指标的潜类别轨迹分析模型显示，长期住院的精神分裂症患者甘油三酯水平在各访视时间点的变化可能存在4种不同的类别，大致为保持平稳、总体下降、上升和先升后降。低密度脂蛋白和总胆固醇水平的变化可能存在4种类别，且轨迹相似，大致为下降、基本保持平稳、上升和先升后降的类别。高密度脂蛋白水平在各访视时间点的变化可能存在3种类别，分别为快速下降，缓慢下降和基本保持平稳。脂代谢指标的潜类别轨迹见图4。

图4 脂代谢指标潜类别轨迹的探索性分析结果Figure 4 Results of exploratory analysis： latent class trajectories of lipid metabolism parameter

3 讨 论

本研究建立了长期住院的精神分裂症患者的纵向观察样本，探讨了其糖脂代谢指标的变化轨迹。在糖代谢指标中，空腹血糖和C-肽水平的变化趋势较曲折，糖化血红蛋白水平的变化呈缓慢上升趋势，但总体变化不大；在脂代谢指标中，甘油三酯和低密度脂蛋白，未观察到具有统计学意义的变化趋势，高密度脂蛋白和总胆固醇呈缓慢、稳定的下降趋势。

既往研究表明，服用抗精神病药物与2型糖尿病发病高度相关［28-29］。与一般人群相比，精神分裂症人群2型糖尿病的发病风险高3～5倍，并导致胰岛素抵抗，直接影响葡萄糖代谢途径［30］。本研究显示，虽然空腹血糖、糖化血红蛋白和C-肽的水平在末尾的部分访视中与基线相比差异有统计学意义，但差异的绝对值（效应量）较低，这种升高幅度的临床意义有待进一步研究。另外，这种升高的模式，在接下来的随访中，是否保持固定的模式，如呈线性增长、指数型增长，抑或倒U型，还是进入平台期，也有待更深入的研究。

在脂代谢指标的变化轨迹方面，本研究未发现甘油三酯和低密度脂蛋白具有统计学意义的变化趋势，但总胆固醇在最后3次访视中均低于基线水平，差异均有统计学意义。分析其原因可能如下：①患者住院期间接受了及时规范的治疗，得到了更全面的护理和监测；②饮食相对规律和健康，每日进行体育运动，不良的生活习惯和睡眠习惯得到及时纠正，可能有助于患者的脂代谢水平降低。此外，高密度脂蛋白在随访的前6年总体呈降低趋势，但在第6～8年似乎进入了平台期，保持在正常低值的上限左右。高密度脂蛋白具有预防脂代谢相关心脑血管疾病的作用，但基于本研究结果，尚不清楚前6年高密度脂蛋白水平降低的远期影响以及接下来平台期的持续时长，平台期后高密度脂蛋白水平的进一步变化趋势，是继续下降还是呈倒U型改变，均有待持续关注。

在探索性分析中，除了高密度脂蛋白，各指标的变化类型均包括“保持平稳”，模型也提示存在其他潜在的轨迹类别，如上升型、先升后降型、下降型等。本研究中探索性分析的结果可能对其他研究具有提示性作用，并提供一些先验性数据，有待其他独立研究的进一步验证。

综上所述，本研究对长期住院的精神分裂症患者糖脂代谢指标进行为期8年的随访，虽然部分指标与基线水平相比，差异有统计学意义，但总体变化较平稳。

本研究局限在于：①可能存在潜在的选择偏倚，长期住院的精神分裂症患者群体是整个长病程精神分裂症患者群体中的一个子集，并不能完全代表长病程精神分裂症患者群体，这可能会影响本研究结果的外推性；②本研究的随访时间最长达到8年，但这个时间相对于精神分裂症患者的总病程来说仍然不够，在更长病程的精神分裂症患者中，其糖脂代谢指标的变化轨迹尚不可知；③由于本研究样本量较小，潜类别轨迹分析得到的仅为初步结果，而不是一个确定性的结果。未来应进一步扩大样本量、延长随访时间，并增加相应的代谢相关指标，以期更完整地考查精神分裂症患者糖脂代谢变化轨迹，并探索不同变化轨迹背后的机制原因。