卒中后认知功能障碍生物标志物研究进展

李可心 王众 林瑜辉 吴晋

卒中后认知功能障碍(post stroke cognitive impairment,PSCI)是指在卒中事件后出现并持续到6个月时仍存在的以认知损害为特征的临床综合征[1]。该定义强调了继发于卒中这一事件后和持续6个月这两个特点。随着时间的推移,PSCI会持续不断恶化,因此,早期识别、诊断进而及早干预,使病人获得更好的预后显得尤为重要[2-3]。

目前对PSCI的筛查及诊断主要依靠神经心理学量表,如MMSE、MoCA、老年认知功能减退知情者问卷 (Information Questionnaire on Cognitive Decline in the Elderly,IQCODE)、临床痴呆评定量表 (Clinical Dementia Rating scale,CDR)等。但是,运用神经心理学量表诊断PSCI依赖于评估医师的主观性,且易受病人年龄和教育水平的影响。因此,PSCI的客观生物标志物研究具有重要意义。近年有研究表明,PSCI病人循环血液、尿液和脑脊液中部分生物标志物水平与非PSCI病人相比有显著变化,本文就PSCI的生物标志物研究进展进行综述。

1 代谢指标

1.1 胆固醇 胆固醇是维持哺乳动物细胞结构和功能的一类脂质分子,主要包括TC、极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)、LDL、HDL,它是细胞膜的重要组成部分并调节其流动性和通透性,在膜运输、跨膜信号传递和细胞增殖中发挥作用[4-5]。新近一项研究表明,外周血中较高水平的LDL和较低水平的HDL与PSCI独立相关[6]。胆固醇驱动的炎症可能通过影响髓鞘再生进一步影响神经可塑性[7]。因此,胆固醇是PSCI的潜在生物标志物,但是具体机制以及何种胆固醇亚成分在PSCI中起重要作用仍需要进一步研究。

1.2 Hcy Hcy是人体内一种含硫氨基酸,是蛋氨酸代谢循环过程的中间产物,并参与甲基化过程[8]。Hcy水平升高被证实是脑卒中独立危险因素,卒中可导致认知功能障碍,Hcy可能与PSCI相关。一项前瞻性研究表明,缺血性卒中急性期Hcy水平升高与卒中后认知功能下降独立相关(OR=2.057,95%CI:1.133～3.735)[9]。另一项研究证实,急性缺血性卒中病人经DL-3-正丁基苯酞治疗1个月,症状明显改善,血清Hcy水平显著低于对照组(P<0.05)[10]。而且在PSCI病人中,血清高Hcy水平病人比低水平病人有更显著的皮质和海马萎缩[9]。因此,Hcy水平可能是PSCI的一个潜在生物标志物,了解其与PSCI预后的相关性具有重要临床价值。

1.3 微小RNA(microRNA,miRNA) miRNA是一类非编码单链小RNA,其通过与目标mRNA结合调节蛋白质稳态[11]。多项研究表明,血清miRNA水平与PSCI的预后相关。与卒中后无认知功能障碍的病人相比,PSCI病人miR-let-7i的表达上调(P<0.001),且与MoCA评分呈负相关(r=-0.643,P<0.001)[12]。另一项研究表明,PSCI病人血清中miR-132表达显著上调(P<0.001),且与MoCA评分呈负相关(r=-0.849,P<0.001)[13]。这些结果表明,miRNA可以作为诊断PSCI的潜在生物标志物。

2 炎症及免疫相关指标

2.1 IL IL是一种参与信息传递和免疫调节的多功能细胞因子,包括IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和IL-18等,其介导的炎症反应参与了PSCI的发生发展过程[14]。在中枢神经系统,细胞因子水平通常较低,但是如果发生炎症损伤,细胞因子含量会显著升高[15]。新近的研究表明, PSCI模型小鼠的海马及皮质内的IL-1β和IL-18水平显著升高[16]。同样,PSCI病人血清IL-6及脑脊液IL-1β、IL-10水平明显高于卒中后认知功能正常病人[17-18]。另一项前瞻性研究表明,缺血性卒中病人血清IL-8水平升高与基线认知功能障碍有关,而血清IL-12水平升高与随后的认知功能下降相关[19]。这些结果提示,IL可以作为诊断PSCI的潜在生物标志物。

2.2 CRP CRP是一种由肝脏合成的血浆蛋白,其血浆浓度在组织损伤及感染后显著升高[20]。研究表明,CRP水平升高与广泛的脑功能障碍相关,其中与一般智力能力、抽象推理能力最为相关(β=-0.20,P=0.04)[21]。缺血性卒中病人认知转归不良与较高的CRP水平相关(β=0.441,P<0.001),病人入院时血清CRP临界值为3.035 mg/dL,预测不良认知结局的敏感度为75.6%,特异度为83.3%[22]。CRP水平与执行功能和处理速度的综合评分呈负相关[23],并且预示着较差的记忆表现[24]。以上结果提示CRP可能是PSCI的生物标志物。

2.3 喹啉酸(quinolinic acid,QUIN)与犬尿氨酸(kynurenine acid,KYNA)比值 QUIN和KYNA是色氨酸途径中的代谢产物。QUIN是一种具有神经毒性的NMDA受体激动剂,主要由活化的小胶质细胞或巨噬细胞产生[25]。KYNA是一种NMDA受体拮抗剂,主要由星形胶质细胞产生,具有一定的神经保护作用[26]。新近研究表明,相比于卒中后认知功能正常人群,PSCI病人血清中QUIN/KYNA比值更高(P<0.001)[27]。因此,血清QUIN/KYNA有可能成为新的PSCI生物标志物。

2.4 吲哚胺2,3-双加氧酶(indoleamine2,3-dioxygenase,IDO) IDO是一种存在于多种免疫细胞中的酶,能够催化色氨酸沿犬尿氨酸途径降解以及抑制效应T细胞免疫活性和激活调节性T细胞[28]。当机体内炎症发生时,促炎细胞因子激活IDO,导致色氨酸消耗和KYNA产生,外周血KYNA/色氨酸(K/T)比值升高,其可作为衡量IDO活性的临床指标。在ROC曲线中,K/T比值为78.3μmol/mmol时,其预测sMMSE评分≤24分的灵敏度为67%,特异度为86%,AUC为0.73[29]。因此,K/T比值可能是临床上重要的生物标志物。

3 氧化损伤指标

3.1 8-羟基-2脱氧鸟苷(8-hydroxy-2 deoxyguanosine,8-OHdG) 8-OHdG是目前国际公认的DNA氧化损伤生物标志物[30]。研究表明,氧化应激与认知功能障碍相关[21],轻度认知功能障碍的病人血清8-OHdG水平升高。新近研究表明,在卒中发生1个月后,血清高水平8-OHdG与PSCI独立相关[31]。8-OHdG可能作为PSCI的潜在生物标志物。

3.2 丙二醛(malondialdehyde,MDA) MDA是脂质过氧化过程中致突变性最强的产物,是反映氧化应激的指标之一,参与缺血再灌注损伤及神经退行性病变的过程[32]。研究表明,急性缺血性卒中病人MDA水平显著高于健康个体,且与MMSE评分呈负相关(r=-0.40,P<0.01)[33]。另一项研究表明,MDA与PSCI独立相关。根据ROC曲线分析,MDA预测PSCI的AUC为0.793(95%CI:0.731～0.856,P<0.001),MDA的最佳临界值为2.59 nmol/L,敏感度为83.2%,特异度为62.0%[31]。并且在经过治疗后认知功能明显改善的PSCI病人与对照组相比,其血清MAD水平明显降低(P<0.05)[34]。因此,MDA能够作为PSCI的潜在生物标志物。

3.3 超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD) SOD是一种内源性抗氧化酶,其通过中和细胞中的超氧阴离子自由基,在减少氧化应激方面发挥重要作用[35]。SOD缺乏与多种神经退行性疾病相关[36]。在早期PSCI病人中,血清SOD水平与MMSE、MoCA均呈正相关(r=0.19、0.20,P<0.01);经过3个月随访后,PSCI病人认知功能评分(MMSE、MoCA)与SOD水平同样呈正相关。在多变量分析中,SOD被确定为促进卒中后认知功能恢复的保护因素(OR=1.04,95%CI:1.01～1.08,P<0.01)[37]。

4 结语

综上所述,利用生物标志物预测和协助诊断PSCI已经成为可能,根据现有研究可将其分为代谢生物标志物、炎症生物标志物、氧化损伤生物标志物等,在血液、尿液和脑脊液中,这些生物标志物水平的变化与卒中后认知功能下降相关。然而,目前仍缺乏大规模的临床研究来进一步检验现有的结果。此外,采用单一指标进行研究具有局限性,根据PSCI的机制联合多个生物标志物综合评价可能更具有应用价值。

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