PLD 治疗早期乳腺癌患者的心脏毒性研究

张秀祥，赵小翠，洪 慧，韩旭东

（菏泽医学专科学校附属医院，山东 菏泽 274000）

乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一，在所有恶性肿瘤中死亡率仅低于肺癌。全世界每年有130 多万女性被诊断为乳腺癌，大约50 万女性因乳腺癌死亡[1-2]。乳腺癌的治疗要想取得良好的预后，需要采取综合措施，其中化疗是重要的方式之一。在辅助化疗中，吡柔比星是早期乳腺癌的标准治疗药物，但是可以引起毒性反应，如恶心、呕吐、骨髓抑制等[3]。近年来医药技术的进步促使了大量新型药剂的开发。聚乙二醇化多柔比星脂质体(Pegylated liposomal doxorubicin, PLD)是多柔比星的一种新剂型，在转移性乳腺癌的治疗中，PLD 表现出与吡柔比星相似的疗效，但恶心、呕吐和心脏毒性等的发生率较低[4]。因此，本研究旨在通过与吡柔比星的比较，评价PLD 在乳腺癌术后辅助化疗中的心脏毒性、副作用等不良反应。现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取我院2021 年1 月—2022 年5月收治的乳腺癌患者90 例，随机分为观察组和对照组，每组45 例。观察组年龄27～75 岁，平均年龄（50.5±10.1）岁；ECOGP 评分：0 分43 例，1 分2 例；是否闭经：是23 例，否22 例；肿瘤T 分期：T1 期7 例，T2 期33 例，T3 期3 例，T4期2 例；淋巴结N 分期：N0 期14 例，N1 期22 例，N2 期9 例；临床分期：I 期5 例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期18 例；ER 和（或）PR：阴17 例，阳28 例；HER-2：阴28 例，阳17 例；病理分子分型：Luminal A 型6 例，Luminal B 型22 例，HER-2型9 例，三阴性型8 例；患心脏病风险因素：有7 例，无38 例。对照组年龄34～64 岁，平均年龄（50.1±8.6）岁；ECOGP 评分：0 分43 例，1 分2 例；是否闭经：是18 例，否27 例；肿瘤T 分期：T1 期8 例，T2 期34 例，T3 期3 例，T4 期0 例；淋巴结N 分期：N0 期8 例，N1 期30 例，N2 期7例；临床分期：I 期6 例，Ⅱ期22 例，Ⅲ期17 例；ER 和（或）PR：阴17 例，阳28 例；HER-2：阴28 例，阳17 例；病理分子分型：Luminal A 型5例，Luminal B 型23 例，HER-2 型8 例，三阴性型9 例；患心脏病风险因素：有10 例，无35 例。两组一般资料比较，P 均>0.05,差异无统计学意义。具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

纳入标准:年龄≥18 岁，确诊为I～Ⅲ期乳腺癌；可耐受术后辅助化疗；ECOG 体能评分0～1 分，LVEF ≥55%，心电图未见异常；骨髓功能：中性粒细胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥90 g/L。排除标准:有严重全身感染或疾病者；对化疗药物及其辅料过敏或不耐受者；妊娠、哺乳期以及在本研究过程中拒绝采取适当避孕措施的育龄患者；精神疾病、依从性差等。

1.2 方法 观察组和对照组分别接受8 周期的AC-T 方案辅助化疗，联合用药后两种相同，但是第一种不同，观察组采用多柔比星脂质体+环磷酰胺+多西他赛；对照组采用吡柔比星+环磷酰胺+多西他赛。观察组使用多柔比星脂质体，35 mg/m2，静脉滴注，每21 天为1 个周期，共4 个周期。对照组使用吡柔比星，60 mg/m2，静脉滴注，每21 天为1 周期，共4 个周期。环磷酰胺、多西他赛的用法用量两组相同。

1.3 观察指标 （1）心脏毒性：观察组根据美国公布的常见不良反应事件评价标准（CTCAE-4.0）进行评估心脏毒性分级。心脏毒性定义为：发生有临床症状的充血性心力衰竭，或无临床症状但LVEF 异常（治疗后LVEF 水平<55%或与基准值相比下降≥10%）只要满足上述两个条件之一就确认为发生心脏毒性。有临床症状的充血性心力衰竭定义但不限于：肺部湿啰音、双下肢胫前水肿、口唇发绀的任一项或多项。美国纽约心脏病协会（NYHA）分级：Ⅰ级体力活动不受限，日常活动不引起过度的乏力、呼吸困难或心悸，即心功能代偿期；Ⅱ级体力活动轻度受限，休息时无症状，日常活动即可引起乏力、心悸、呼吸困难或心绞痛，亦称轻度心衰；Ⅲ级体力活动明显受限，休息时无症状，轻于日常的活动即可引起上述症状，亦称中度心衰；Ⅳ级不能从事任何体力活动，休息时亦有充血性心衰或心绞痛症状，任何体力活动后加重，亦称重度心衰。对于心电图评价指标，以出现心电图的改变为主要的评价指标，结合患者自身临床症状及心脏彩超进行心脏毒性划分。（2）不良反应：根据美国公布的常见不良反应事件评价标准（CTCAE-4.0）对生命体征或症状的不良事件严重性进行评估分级。严重程度评价根据通用原则：Ⅰ级为轻微的症状和反应，容易耐受，不干预到日常活动；Ⅱ为不适感影响到正常活动；Ⅲ级及以上为不良反应引起重大功能损害或功能丧失，或者不能进行正常的日常活动。

1.4 统计学处理 应用SPSS17.0 统计软件进行统计分析，计数资料以n（%）表示，采用χ2检验；计量资料以± s 表示，采用t 检验；以P0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 心脏毒性

2.1.1 临床症状评估 两组患者均未发生有临床症状的充血性心力衰竭，均未因心脏不适而未完成8周期方案化疗。对照组有3 例出现化疗后伴心悸，活动后不适。在实验过程中，对照组有3 例患者因使用吡柔比星出现心脏不适而改为PLD，并且改用PLD 后，心脏不适消失。观察组中未发现有明显心脏不适的临床症状。

2.1.2 心电图改变 出现心电图改变患者对照组12例，观察组2 例。主要表现为心电图导联的ST 段改变，T 波低平、倒置。出现心脏毒性观察组2例，对照组12 例。用Fisher 确切概率法检验，两组患者心脏毒性发生率比较，观察组低于对照组（P<0.05）。

2.2 不良反应 对照组恶性呕吐、脱发、骨髓抑制的发生率明显高于观察组（P<0.05）；口腔溃疡、皮疹及手足综合征发生率明显低于观察组（P<0.05）。见表1。

表1 两组不良反应发生率比较[ n (%)]

3 讨论

近几十年来，多项临床实验研究成果显示，术后辅助化疗中应用吡柔比星联合紫杉类药物治疗显著提高了乳腺癌患者的生存率，降低了复发率和死亡率。在多种治疗药物并存的循证医学时代，使得我们对吡柔比星有了更多的了解和认识，发现吡柔比星在化疗中有着不可替代的作用，而且在乳腺癌晚期治疗中也占极其重要的位置[5-6]。但是吡柔比星具有一定的毒副作用，尤其心脏毒性方面，吡柔比星导致的慢性心脏毒性的风险与几个因素密切相关，包括年龄>65 岁、高血压病史或既往患过心脏疾病。对吡柔比星所致的心脏毒性，最广泛的临床实践是进行LVEF 基线评估，并且在治疗过程中进行检查，在本研究中均未出现LVEF 的显著降低或者严重的临床症状。但在对照组中有3例出现明显心悸，心前区不适等症状，查心电图发现ST 段压低，T 波低平、倒置。同时在该组中有9 例虽没有明显的临床症状，但心电图出现不同程度的改变，考虑是使用吡柔比星之后出现的不同程度的心电图改变。但在实验过程中，对照组3 例因使用吡柔比星出现心脏不适而改为PLD，并且改用PLD 后，心脏不适消失。观察组有2 例出现不同程度的心电图改变。通过对出现心脏毒性患者统计分析结果显示观察组中出现心脏毒性2 例（4.4%），未出现心脏毒性43 例（95.6%）。对照组中出现心脏毒性12 例（26.7%），未出现心脏毒性33 例（73.3%）。用Fisher 确切概率法检验，两组患者心脏毒性比较，P<0.05,差异有统计学意义，观察组患者的心脏毒性低于对照组。通过本临床实验不难看出PLD 相对于吡柔比星在疗效方面更有优势。

吡柔比星，除了心脏毒性外，还有恶心、呕吐、骨髓抑制等不良反应。PLD 的毒副作用主要为手足综合征、皮肤毒性及口腔溃疡等不良反应。手足综合征是PLD 特异性不良反应[6，8]。观察组的恶心、呕吐、脱发及骨髓抑制的发生率明显低于对照组，虽然口腔溃疡、皮疹及手足综合征的发生率较高，临床主要表现为手足麻木、刺痛，进一步发展为脱屑、结痂和溃疡。但这种副反应是可逆和可控制的，可以用非药理方法或外用软膏来控制。2010 年在意大利佛罗伦萨举行的一次会议中，肿瘤学家、药理学家、心脏病学家一致认为：在治疗乳腺癌时，PLD 的疗效优于传统的蒽环类药物[7，9]。由此可以看出，对于术后辅助化疗的乳腺癌患者来说，PLD 应该是一种更加安全的辅助治疗药物。

本研究主要优势在于PLD 在术后辅助化疗中相对于吡柔比星在疗效及心脏毒性方面更具有优势，而且我们可以通过对患者长期进行随访，以观察患者的心脏功能、骨髓抑制、手足综合征等不良反应及是否影响患者的生活。本次研究主要与心脏毒性的评估有关，因为根据其他研究，右丙亚胺是一种心脏保护剂，被用于所有接受吡柔比星的患者，以防止心脏毒性事件的发生，这可能会在一定程度上影响我们的研究结果。此外，由于观察时间不够长，不足以评估药物的积累情况，因此，我们需要进行长期随访，追踪患者的长期生存率和不良反应，以使我们的研究更具有说服力及代表性。