月桂酰阿立哌唑合成工艺改进

周伟 江云兵 朱阳

摘 要 以7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮（2）为起始原料，与甲醛水溶液进行羟基亚甲基化反应合成中间体7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（羟甲基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮（3），然后再与月桂酸进行酯化反应得到（7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧}-3，4-二氢-2-氧-1（2H）-喹啉基）甲酯（1）。本研究建立的合成路线操作简单，原料易得，总收率约62%，最终化合物1的纯度在99.9%以上，具有工业化生产的前景。

关键词 月桂酰阿立哌唑 非典型抗精神病药 合成工艺

中图分类号：O626.323 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2023）07-0073-03

引用本文 周偉， 江云兵， 朱阳. 月桂酰阿立哌唑合成工艺改进[J]. 上海医药， 2023， 44（7）： 73-75； 80.

Improvement of the synthetic method for aripiprazole lauroxil

ZHOU Wei， JIANG Yunbing， ZHU Yang

（Central Research Institute of Shanghai Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shanghai 201203， China）

ABSTRACT The intermediates 7-[4-[4-（2，3-Dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy]-3，4-dihydro-1- （hydroxymethyl）-2（1H）-quinolinone （3） was successfully prepared by simply hydroxyl methylation reaction of the corresponding 7-[4-[4-（2，3-Dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy] -3，4-dihydro-2（1H）-quinolinone （2） as the starting material with formaldehyde aqueous solution. Subsequently， compound [7-[4-[4-（2，3-dichlorophenyl）-1-piperazinyl]butoxy]-3，4-dihydro-2-oxo-1（2H）-quinolinyl]methyl ester （1） was synthesized by the esterification reaction of 2 with palmitic acid. In this study， the total yield of compound 1 was about 62% with its purity over 99.9%. It has the prospect of industrial production.

KEY WORDS aripiprazole lauroxil； atypical antipsychotics； synthetic process

长效精神分裂症治疗药物月桂酰阿立哌唑（aripiprazole lauroxil，1），化学名为十二酸[7-[4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧]-3，4-二氢-2-氧-1（2H）-喹啉基]甲酯，由Alkermes公司于2015年开发出来，商品名为Aristada，该药是治疗成人精神分裂症的新型酯类药物，为阿立哌唑前体药，但是其给药剂量更灵活，可根据不同患者的需要，给予不同剂量，实现个性化治疗。该药物进入体内后，首先通过水解酶水解为中间体羟甲基阿立哌唑，随后羟甲基阿立哌唑会进一步水解成阿立哌唑，从而发挥作用[1-2]。阿立哌唑有治疗精神分裂症的作用，可能是通过调节血清素5-HT1A、多巴胺D2受体以及拮抗5-HT2A受体的活性来实现的[3-5]。该药每月注射1次，可以选择多种剂量，增加了目前的治疗选择性及剂量弹性[6-7]。

目前已有相关文献报道关于化合物1的合成方法。①以7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮（阿立哌唑，2）为原料和甲醛水溶液反应，生成7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（ 羟甲基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）- 酮（3），再和月桂酸酐酯化得到化合物1。该路线第一步2与甲醛（37%水溶液）反应后有25%剩余，且收率仅有65%[8]。第二步用到价格昂贵的月桂酸酐，且需通过柱层析纯化，不适合工业化生产。②以2为原料和多聚甲醛加成，生成羟甲基化产物3，再和月桂酸酯化得到化合物1的粗品，最后用异丙醇结晶3次得到化合物1的纯品。该路线中第一步需用甲苯作为溶剂，并且产品纯度低（87.6%），转化率也仅有82.3%[9]。第二步用到N，N -二环己基碳二亚胺（DCC），反应生成微溶性的副产物N，N-二环己基脲（DCU）很难彻底除干净，影响最终成品质量，并且最后需要用异丙醇重结晶3次，经济效益较差。③将7-[（4卤丁基）-2-氧-3，4-二氢喹啉酮-1（2H）-基]甲基十二烷酸酯（4）和1-（2，3-二氯苯基）哌嗪盐酸盐（5）于碱性条件下加热搅拌，得到月桂酰阿立哌唑粗品，经过提纯可得到高纯度的1，收率81.3%，纯度99.83%[10]。该路线中化合物4无市售，定制价格昂贵，不适合工业化生产（图1 合成路线2）。④首先将化合物2、甲醛水溶液、碱在N，N-二甲基甲酰胺中进行反应，制得3；将3、有机碱、月桂酰氯于二氯甲烷中接触进行反应，随后用异丙醇结晶得化合物1，其化合物1的最高纯度仅能达到99.42%[11]。这是由于月桂酰氯很活泼，会和3中剩余的化合物2发生酰化反应，导致最终成品会出现原研药中没有的杂质（Mr 631），并且该杂质通过结晶不能完全去除，从而影响了最终成品质量。

基于以上问题，我们就此类问题进行了研究，在路线筛选以及合成工艺方面进行了改进（图1 合成路线1），提高了产品的质量和总收率。

1 材料与方法

1.1 仪器和试剂

Agilent 1260液相色谱仪（美国安捷伦公司）；Bruker DMX 400 MHz NMR仪（瑞士Bruker BioSpin公司）；Acquity H-CLASS UPLC-Qd质谱仪（美国沃特世公司）；WRR型毛细管熔点仪（上海精密科学仪器有限公司）。

7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2（1H）-喹啉酮（2）（工業级，上海中西三维药业有限公司）；37%甲醛水溶液（化学纯，泰坦试剂公司）；中性活性炭（上海沃凯化学试剂有限公司）；其余化学试剂均购自国药集团化学试剂有限公司（化学纯或分析纯）。

1.2 HPLC测定方法

取化合物1适量，加乙腈溶解并定容至刻度，摇匀制成每1 mL约含1.0 mg的供试品溶液；再精密量取1 mL，置100 mL容量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂（Waters Symmetry C18柱，4.6 mm×150 mm， 5 mm），在流速为1 mL/min，柱温为30 ℃的条件下，以流动相A（0.05%三氟乙酸-水）-流动相B（0.05%三氟乙酸-乙腈）-流动相C（甲醇）=3∶6∶1进行单泵等度洗脱；检测波长为255 nm。精密量取供试品溶液和对照溶液各10 mL，分别注入液相色谱仪，运行60 min，记录色谱图。

1.3 合成方法

以阿立哌唑（2）为原料，经加成反应制得中间体7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）哌嗪-1-基]丁氧基}-1-（羟甲基）-3，4-二氢喹啉-2（1H）-酮（3），再与月桂酸通过酯化反应得到粗品（7-{4-[4-（2，3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧}-3，4-二氢-2-氧-1（2H）-喹啉基）甲酯（1），最后将粗品用乙酸乙酯和正庚烷的混合溶剂经过一次结晶即可得到合格的样品。本合成路线原料易得，反应条件简单，所有中间体及目标产物都不需要柱层析纯化，适用于工业化生产。

1.3.1 化合物3的制备

在室温下，将2（150 g，334.5 mmol）加入到N，N-二甲基甲酰胺（DMF） 1 200 mL中，然后加入三乙胺7.5 mL，缓慢加入37%甲醛水溶液600 mL，保持内温在30～35 ℃，搅拌24 h。将反应体系降至20～25 ℃，搅拌1～1.5 h，过滤，用300 mL甲醇漂洗。滤饼于45 ℃真空干燥16 h，得白色固体152.6 g，HPLC纯度93.55%，收率95.4%。

m/z：479.16（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.21～7.12（m，2H），7.06（d，J=8.3 Hz，1H），7.01～6.94（m，1H），6.88（d，J=2.3 Hz，1H），6.68～6.50（m，1H），5.40（d，J=17.6 Hz，2H），4.01（t，J=6.2 Hz，2H），3.10（s，4H），2.84（dd，J=13.3，6.7 Hz，2H），2.77～2.57 （m，6H），2.56～2.43（m，2H），1.90～1.80（m，2H），1.74（dt，J = 9.2，6.9 Hz，2H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 172.12，158.86，151.31，140.30，134.02，128.28，127.48，124.55，118.61，118.16，108.78，103.07，67.99，58.20，53.29，51.28，32.27，27.32，24.50，23.39。

1.3.2 化合物1的制备

室温下，将化合物3（150 g，313.5 mmol，HPLC，93.55%，6.42%为杂质2）加入1.5 L的二氯甲烷中，然后加入月桂酸（75 g，1.2 eq.，376.2 mmol），保持内温在25～35 ℃，再加入4-二甲氨基吡啶（DMAP）（38.3 g，0.1 eq.，31.3 mmol）。再向其中加入1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDC·HCl，84.2 g，1.4 eq.，439.2 mmol），氮气保护。加入完毕后保持室温搅拌，反应18～20 h。反应完成后加入5%食盐水750 mL×2洗涤2次。有机相二氯甲烷浓缩至300～400 mL，向其中缓慢滴加甲醇1 350 mL，搅拌约1.5～2 h，过滤。滤饼再用醋酸异丙酯450 mL加热溶清，再缓慢滴加甲醇1 350 mL，搅拌约1.5～2 h，过滤。将湿品在50～60 ℃真空干燥20 h，得白色固体149.9 g，HPLC纯度99.85%，收率72.3%。

m/z：661.32（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.19～7.12 （m，2H），7.08（d，J=8.2 Hz，1H），7.00～6.94（m，1H），6.66～6.51（m，2H），5.93（s，2H），3.99（t，J=6.2 Hz，2H），3.09（s，4H），2.92～2.82（m，2H），2.70（dd，J=8.6，5.9 Hz，6H），2.57～2.42（m，2H），2.37（t，J=7.5 Hz，2H），1.92～1.80（m，2H），1.78～1.70（m，2H），1.70～1.60（m，2H），1.40～1.17（m，16H），0.89（t，J=6.8 Hz，3H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 173.30，171.04，158.83，151.31，139.92，134.04，128.57，127.48，124.54，118.57，118.12，108.77，102.72，67.96，67.20，58.19，53.32，51.35，34.19，32.20，31.91，29.61，29.45，29.33，29.26，29.10，27.27，24.83，24.49，23.48，22.68，14.12。

1.3.3 化合物1的纯化

在化合物1粗品140 g中加入乙酸乙酯 280 mL，于50～60 ℃温浴下使溶清，然后缓慢滴加正庚烷560 mL，滴加完毕后，加入约2%溶液重量的中性活性炭搅拌0.5～1 h，在>45 ℃保温条件下过滤除去活性炭。滤液缓慢降温至35～40 ℃，搅拌约1.5～2 h，再缓慢降温至20～25 ℃，搅拌约1～1.5 h；悬浊液过滤，所得湿品于50～60 ℃真空干燥18 h，得白色固体130.8 g。HPLC纯度99.93%，收率93.4%。

熔点83.3～84.6 ℃。m/z：661.32（M+H）+。1H NMR（400 MHz，CDCl3）：δ 7.22～7.12（m，2H），7.08（d，J=8。2 Hz，1H），7.01～6.94（m，1H），6.67～6.56（m，2H），5.94（s，2H），3.99（t，J～6.2 Hz，2H），3.10（s，4H），2.96～2.83（m，2H），2.70（dd，J=8.4，5.8 Hz，6H），2.59～2.48（m，2H），2.37（t，J=7.5 Hz，2H），1.92～1.80（m，2H），1.80～1.58（m，4H），1.39～1.19（m，16H），0.89（t，J=6.9 Hz，3H）。

13C NMR（101 MHz，CDCl3）：δ 173.28，171.02，158.83，151.30，139.92，134.03，128.56，127.47，124.54，118.57，118.12，108.77，102.72，67.96，67.18，58.18，53.31，51.34，34.19，32.20，31.91，29.61，29.44，29.33，29.26，29.10，27.26，24.83，24.48，23.46，22.68，14.12。

2 结果与讨论

本研究制备化合物1的优化的合成方法为：①首先在DMF溶液中，将2和三乙胺加到DMF中，然后缓慢加入甲醛水溶液（保持内温在30～35 ℃），反应完成后，过滤，打浆，即可得到质量合格的中间体，与文献[8]的萃取洗涤操作相比较，减少了很多的操作单元。此外文献[8]显示在80 ℃反应处理后会剩余25%的化合物2，这是由于化合物3在溶液中不稳定，会部分可逆降解成化合物2。而我们采用在优化后的温度（30～35 ℃）反应既可以减缓降解速率，同时由于化合物3的析出，又可以进一步促进正向反应，从而使收率由65%提高到90%以上。②对于化合物1合成实验，采用3和月桂酸在EDC·HCl和DMAP催化体系下合成化合物1，仅需要催化量的DMAP（0.1 eq.）即可完全完成反应，该反应条件下不会产生原研中没有的杂质（Mr 631），且相对于价格较高的月桂酸酐，使用月桂酸具有显著的成本优势。与文献[9]使用的DCC相比较，因其副产物DCU并不能通过过滤完全除去，粗品1的纯度仅能达到92.9%，从而导致最终成品结晶后的纯度只有99.6%，而我们使用EDC·HCl体系产生的副产物1-[3-（二甲氨基）丙基]-3-乙基脲（EDCU）可以通过水洗及结晶完全除尽，粗品1的纯度即可达到99.8%以上。③最后通过乙酸乙酯和正庚烷一次结晶即可得到合格的样品，避免了文献[9]中三次异丙醇结晶的操作，节省了生产时间和成本。综上，本研究采用的工艺路线，操作简单，原料易得，总收率约62%，最终化合物1的纯度99.9%以上，具有工業化生产的前景。

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