补阳还五汤联合替罗非班治疗穿支动脉病变型进展性卒中临床观察

梅灯 吴云虎

摘要：目的 研究补阳还五汤联合替罗非班治疗穿支动脉病变型进展性卒中临床疗效及安全性。方法 将符合穿支动脉病变型进展性卒中患者92例，随机分为常规治疗组45例，补阳还五汤联合治疗组47例，常规治疗组予以替罗非班0.4ug/（kg.min）维持30 min，继而0.1ug/（kg.min）维持 36h，并于泵入32h时重叠桥接阿司匹林加氯吡格雷双联抗板、瑞舒伐他汀降脂稳斑、依达拉奉脑细胞保护、丁苯酞改善侧枝循环等综合处理；联合治疗组在常规治疗组基础上加服补阳还五汤。2组连续治疗14 d。分别于治疗前和治疗 2周后进行美国国立卫生研究院卒中量表评分（NIHSS）、改良运动功能评分（mRS）、BI指数、中医证候积分评定；记录2组C-反应蛋白（CRP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR），肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）及症状性颅内出血、皮疹等不良反应发生情况。结果 与治疗前比较，治疗后2组患者NIHSS评分、改良运动功能评分（mRS）、BI指数、中医证候积分均较治疗前改善（P<0.05）；CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均显著降低（P<0.05），且联合治疗组患者上述指标改善情况均显著优于常规治疗前组（P<0.05）。结论 补阳还五汤联合替罗非班可有效治疗穿支动脉进展性卒中，降低致残率，提高患者生活质量，安全有效。

关键词：进展性卒中；替罗非班；补阳还五汤；中西医结合

中图分类号：R743.9 文献标志码：B 文章编号：1007-2349（2023）04-0037-05

进展性卒中（stroke in progression，SIP）也称进展性缺血性卒中是缺血性脑卒中的一种临床类型，于1985年由Gautier首次提出^［1］。目前关于SIP的定义仍未统一，主要分歧在于观察时间和神经功能恶化程度上的界定。临床使用最多的定义为急性脑梗死起病6h～1周内患者神经功能缺损症状逐步加重，且NIHSS评分增加2分及以上的缺血性脑卒中^［2］。一旦发生通常预后不良。穿支动脉病变为其中可能的病理基础。SIP发生率约占穿支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease，BAD）17%～75%^［3］。替罗非班为GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂，作用于血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，特异且快速地抑制血小板聚集。近些年来替罗非班越多越多的用于缺血性卒中，包括在血管内治疗过程中急性血栓形成的防治方案。展现出其良好的临床效果。王清任在《医林改错》中重点论述了气虚血瘀是中风的基本病机，气虚无力运行血液而留滞为瘀，创立了补阳还五汤以益气活血治疗气虚血瘀型中风。现代药理研究表明中医药具有多组分、多靶点、非线性的综合作用特点，符合进展性卒中病理生理复杂的发展过程。能显著改善缺血性脑卒中的神经功能缺损，提高患者的生活质量，临床疗效确切。为了充分挖掘中西医结合治疗中风的经验，开展补阳还五汤联合替罗非班治疗穿支动脉病变型进展性卒中临床观察。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集了2020年1月—2021年12月在本院住院治疗急性脑梗死病人417例，其中经DSA/头颈部CTA/MRA证实颅内穿支动脉病变进展性卒中患者155例，在SIP患者中有7例在发病4.5h内就诊，予以阿替普酶（0.9mg/kg）静脉溶栓治疗，症状仍然持续进展排除在外，病例脱落13例。最终符合穿支动脉病变型进展型卒中及中医中风气虚血瘀证者92例，采用随机数字法分为2组。补阳还五汤联合治疗组47例，替罗常班规治疗组45例。2组性别、年龄、NIHSS评分，中医证候积分等基础资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均自愿加入本研究并签署知情同意书且具有良好医从性。

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准 （1）年龄18～80岁，发病24h以内入院。（2）经CT或DWI确诊为急性脑梗死且符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》^［4］中的相关标准判定。（3）发病6 h～7 d患者NIHSS评分增加2分以上，且运动功能评分增加≥1分^［2］复查MRI排除梗死后出血及其他血管发生新的梗死。（4）经DSA/头颈部CTA/MRA证实颅内穿支动脉供血区孤立性急性脑梗死。（5）所有患者或家属签署知情同意。

1.2.2 中医诊断标准 符合《中风病诊断与疗效评定标准（试行）》^［5］的中风病相关诊断标准，且辨证符合《中风病辨证诊断标准》^［6］中关于气虚血瘀证辨证标准。

1.3 排除标准 （1）经DSA/头颈部CTA/MRA检查为责任血管中重度狭窄或串联病变患者。（2）伴有其他严重神经系统疾病影响预后者。（3）发病后使用抗凝、动静脉溶栓治疗者。（4）既往行颈动脉、椎动脉或颅内动脉球囊扩张/支架成型术。（5）合并其他系统严重功能障碍无法参加者。（6）對补阳还五汤、替罗非班等相关药物药物过敏者以及阿司匹林、氯吡格雷基因抵抗者。（7）其他已知的特殊情况不能完成治疗方案及随访者。

1.4 治疗方法

1.4.1 常规治疗组 患者症状加重复查颅脑CT排除出血、颅内水肿、脑疝形成后立即予以替罗非班0.4 ug/（kg.min）维持30 min，继而0.1 ug/（kg.min）维持 36 h，静脉泵入结束前重叠4 h桥接双抗：阿司匹林100 mg口服，每日1次（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078），硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服，每日1次（石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20193160），瑞舒伐他汀钙片20 mg口服每晚1次（南京正大天晴制药有限公司，国药准字 H20080670），依达拉奉右坎醇注射用浓溶液（南京先声东元制药有限公司，国药准字H20200007）3支加至100 mL生理盐水中30 min内滴完，每日两次。丁苯酞氯化钠注射液 100 mL静滴，每日2次（石药集团恩必普药业有限公司，国药准字20100041）。

1.4.2 联合治疗组 在常规治疗组基础上再加用补阳还五汤：黄芪60 g，川芎10 g，赤芍10 g，地龙10 g，桃仁10 g，红花10 g。每日1剂，疗程为14 d。

1.5 观察指标 （1）分别于治疗前、治疗2周后进行观察包括（1）NIHSS评分，评估神经功能缺损改善状况。（2）改良运动功能评分mRS。（3）BI指数。（4）中医证候积分评定。（5）2组预测进展性卒中预测血清学指标：C反应蛋白（CRP）、中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）。（6）炎性因子指标：肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）。（7）氧化应激指标：超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。（8）临床安全性指标：症状性颅内出血转化、腹泻、过敏、皮疹等不良反应发生情况。

1.6 统计学方法 应用 SPSS 26.0 统计软件，其中计量资料采用（x±s）表示，并采用两独立样本t检验，定类资料采用χ²检验，P<0.05提示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者治疗前后NIHSS评分，mRS评分比较 分析表2中数据可以看到在2组患者经过14例住院治疗后，NIHSS评分、MRS评分，均较治疗前下降明显（P<0.05），同时联合治疗组效果优于常规治疗组（P<0.05）。见表2。

2.2 2组患者治疗前后BI指数及中医证候积分比较 2组患者经治疗后BI指数及中医证候积分均有改善（P<0.05），且联合治疗组改善水平显著优于常规治疗组（P<0.05）。见表3。

2.3 2组患者治疗前后CRP及NLR比较 2组患者经14 d治疗后，穿支动脉病变型进展型卒中预测因子CRP及NLR均有所下降（P<0.05），同时经分析发现联合治疗组优于常规治疗组（P<0.05）表明补阳还五汤联合西药治疗更加有效。见表4。

2.4 2组患者治疗前后炎性因子指标比较 肿瘤坏死因子（TNF-α）以及白细胞介素-6（IL-6）均下降（P<0.05），且联合治疗组明显优于常规治疗组，经两独立样本t检验发现差异具有统计学意义（P<0.05）。见表5。

2.5 2组患者治疗前后氧化应激指标比较 超氧化物歧化酶（SOD）较前升高（P<0.05），联合治疗组升高水平高于常规治疗组（P<0.05）。丙二醛（MDA）下降（P<0.05），且联合治疗组下降水平大于常规治疗组，具有统计学意义（P<0.05）。见表6。

2.6 不良反应 2组患者经14 d住院观察无1例患者出现症状性出血转化，在补阳还五汤组中1例患者出现腹泻，皮疹。经分析差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

进展性缺血性卒中（stroke in progression，SIP），其发生率为10%～40%之间^［7］。其致残率高，预后差，也更容易产生医患矛盾，目前正在成为卒中治疗的难点和临床研究热点。但脑梗死患者受多种原因影响，造成院前延误，已超过治疗时间窗，限制了溶栓治疗，部分患者发展为SIP。另外部分患者即使入院后给予积极的规范治疗，病情仍进一步进展。尽管已有研究对卒中进展的预测因素以及神经功能恶化的病理机制做了大量工作，但未达成共识。目前的研究来看有关其发病机制可能与颅内压升高及灌注压降低^［8-9］、持续血栓栓塞导致血栓负荷量增加及血栓延长^［10-11］、恶性脑水肿以及出血转化密切相关^［12-13］。除大血管病变所致的SIP外，穿支动脉病变亦不在少数，有研究指出在穿支动脉粥样硬化病（branch atheromatous disease，BAD）中SIP发生率约占17%～75%^［3］。和颅内外大血管不同，其为终末端血管，短时间内无法建立起有效的侧枝代偿途径，对缺血缺氧的耐受性差，一旦发生急性缺血事件，随时间的延长损伤逐步加重。

关于对SIP的危险因素，主要包括颅内外大动脉粥样硬化与狭窄^［14］、皮质下分水岭梗死^［15］（尤其是累及放射冠后部和纹状体区域的梗死）、以及年龄、吸烟、肥胖、高血脂、感染、发热、高同型半胱氨酸、发病时NIHSS评分高等也是卒中后病情加重的危险因素^［16］。还有研究指出NLR、CRP水平升高是进展性缺血性脑卒中的独立危险因素，是预测进展性缺血性脑卒中的重要指标^［17］。目前對于SIP治疗缺少指南及专家共识，临床上仍然以阿司匹林及氯吡格雷联合抗栓为主，但需口服给药，达到稳定血药浓度需要5～7 d，起效较慢，而且部分患者存在基因抵抗，导致病情进展，替罗非班可以抑制血小板聚集和超急性血栓形成其辅助使用已在进行性卒中、静脉联合溶栓（IVT）和血管内治疗（EVT）中得到广泛评估，包括临床前和临床研究^［18］。王鑫丽等^［19］观察了72例穿支动脉病变型进展性缺血性脑卒中患者其中36例联合使用替罗非班及依达拉奉，2周后观察组NIHSS评分、mRS评分、Barthel指数以及实验室指标均优于对照组，表明替罗非班对穿支动脉病变型进展性卒中临床疗效确切。张海奇等^［20］的一项关于运用替罗非班联合双抗治疗穿支动脉型进展性卒中的回顾性研究同样得到了有益的结果。

补阳还五汤出自王清任的《医林改错》，全方以四两黄芪为君，意在气旺则血行，助血上下通行，瘀去而络通。当归、川芎、赤芍、桃仁、红花，少量活血药以助血通，地龙通行经络，配合诸药以消除络脉中的瘀血，为佐使药。本方是益气活血法的代表方，也是治疗中风后遗症的常用方^［21］。补阳还五汤广泛应用于中风急性期、恢复期等治疗。大量研究证明，其抗脑缺血的作用机制与抗脑水肿、减少神经功能损伤、促进神经再生、抗氧化应激、抗炎、促进血管新生、改善血液流变学指标、调节自噬和铁死亡、调控 miRNA 和外泌体的表达等密切相关^［22］。苗治国等^［23］将82例SIP患者随机分为2组，对照组在常规治疗基础上加用补阳还五汤口服，通过比较2组NIHSS评分，颅内外出血的发生率，显示具有显著的临床疗效。姚青刚等^［24］发现补阳还五汤加味联合氢溴酸樟柳碱治疗进展性脑梗死患者可以有效改善神经功能，降低D-二聚体、C反应蛋白水平，有利于患者康复。

本研究结果显示，治疗后2组患者NIHSS评分、改良运动功能评分（mRS）、BI指数、中医证候积分均较治疗前改善。CRP、NLR、TNF-α、IL-6、MDA水平均显著降低（P<0.05），且研究组患者上述指标改善情况均显著优于对照组（P<0.05）。提示相对于单纯西医治疗方案，补阳还五汤联合西药治疗可更加显著的改善患者神经功能缺损症状，减少致残率，提高生活质量，抑制炎症因子表达，减轻氧化应激反应，安全有效，值得推广使用。

参考文献：

［1］Birschelp，Ellulj，Barerd.Progressing stroke：towards an internationally agreed definition［J］Cerebrovasc Dis，2004，17（2-3）：242-252.

［2］Min S，Yuanz，Yadi L，et al.Young male with syphilitic cerebral arteritis presents with signs of acute progressive stroke：A case report［J］.Medicine，2019，98（48）：18147.

［3］门雪娇，陈玮琪，许玉园，等.穿支动脉粥样硬化病中国专家共识［J］.中国卒中杂志，2021，16（5）：508-514.

［4］彭斌，吴波.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018［J］.中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.

［5］国家中医药管理局脑病急诊协作组.中风病诊断与疗效评定标准（试行）［J］.北京中医药大学学报，1996，19（1）：55-56.

［6］国家中医药管理局脑病急症科研组.中风病辨证诊断标准（试行）［J］.北京中医药大学学报，1994，17（3）：64-66.

［7］Chen Wen-Huo，Yi Ting-Yu，Wu Yan-Min，et al.Safety of Endovascular Therapy in Progressive Ischemic Stroke and Anterior Circulation Large Artery Occlusion［J］.World Neurosurg，2019，122（8）：383-389.

［8］Beard DJ，McLeod DD，Logan CL，et al.Intracranial pressure elevation reduces flow through co-llateral vessels and the penetrating arterioles they supply.A possible explanation for “collateral f-ailure” and infarct expansion after ischemic stroke.J Cereb Blood Flow Metab，2015，35（5）：861872.

［9］Sharma VK，Tan BQ，Ngiam NJ，et al.Abstract WP243：randomized clinical trial evaluating the safety and feasibility of intensive lowering of blood pressure in acute ischemic stroke patients treated with intravenous thrombolysis and assessed using CT perfusion imaging.Stroke，2019，50（1）：243.

［10］鄧一鸣，张净瑜，孙瑄，等.急性进展性大血管闭塞性卒中的病理生理学机制、临床分型与治疗策略［J］.中国现代神经疾病杂志，2020，20（5）：386-391.

［11］Seners P，Hurford R，Tisserand M，et al.Is unexplained early neurological deterioration after int-ravenous thrombolysis associated with thrombus extension［J］.Stroke，2017，48（2）：348-352.

［12］Wu Simiao，Yuan Ruozhen，Wang Yanan，et al.Early prediction of malignant brain edema after ischemic stroke［J］.Stroke，2018，49（12）：2918-2927.

［13］Kim JM，Bae JH，Park KY，et al.Incidence and mechanism of early neurological deterioration after endovascular thrombectomy.J Neurol，2019，266（3）：609-615.

［14］徐琴，張微微，魏微，等.颈动脉狭窄与进展性脑卒中的相关性［J］.中国动脉硬化杂志，2013，21（7）：619-622.

［15］Kim YB，Moon HS，Suh BC，et al.Topographic patterns and stroke subtypes according to progressive motor deficits in lacunar syndrome［J］.J Stroke Cerebrovasc Dis，2011，20（4）：352-356.

［16］侯兵兵，张本平，毛森林，等.进展性卒中危险因素的研究现状［J］.临床神经病学杂志，2020，33（2）：146-151.

［17］关文静，苏志强.中性粒细胞与淋巴细胞比值、C-反应蛋白与进展性缺血性脑卒中的相关性研究［J］.哈尔滨医科大学学报，2020，54（4）：397-401.

［18］Yang，Ming.Platelet Glycoprotein IIb/IIIa Receptor Inhibitor Tirofiban in Acute Ischemic Stroke［Ｊ］.Drugs vol，79，5（2019）：515-529.

［19］王鑫丽，庞萌，贾帅，等.替罗非班联合依达拉奉治疗穿支动脉病变型进展性缺血性脑卒中临床观察［J］.山东医药，2021，61（20）：49-51.

［20］张海奇，常万生，林峰，等.替罗非班联合双联抗血小板治疗进展性卒中的临床疗效及安全性［J］.中国医师进修杂志，2020，43（5）：388-392.

［21］陈媛朋，王鑫鑫，郭亚萌，等.补阳还五汤防治缺血性脑卒中的研究进展［J/OL］.中华中医药学刊，2022，4（18）：1-9.

［22］刘婉沂，张英丰，周欣，等.补阳还五汤抗脑缺血的作用机制研究进展［J］.中药新药与临床药理，2022，33（3）：411-418.

［23］苗治国，吕聪枝，李明.补阳还五汤治疗进展性卒中41例［J］.中国中医急症，2011，20（11）：1834-1835.

［24］姚青刚，陆锋，张梅，等.补阳还五汤加味联合氢溴酸樟柳碱治疗进展性脑梗死疗效及对血清D-二聚体、C反应蛋白的影响［J］.现代中西医结合杂志，2021，30（25）：2793-2796.

（收稿日期：2022-06-27）