太空养心丸对急进高原缺氧的防护作用

焦 磊, 刘 宇, 徐 冲, 王佳平, 刘军莲, 田 雨, 蒋 文,马存玮, 李勇枝*

(1.空军军医大学航空航天医学系, 西安 710038; 2.中国航天员科研训练中心, 北京 100094;3.中国人民解放军96034 部队卫生队,西宁 810000)

1 引言

高原环境存在低压低氧的环境特点,从未进驻高海拔地区人群首次急进3000 m 以上地区有近50%的人会患有高海拔相关性疾病(High Altitude Illness,HAI),包括:急性高原病(Acute Mountain Sickness,AMS)、急性高原脑水肿(High Altitude Cerebral Edema,HACE)、急性高原肺水肿(High Altitude Pulmonary Edema,HAPE)及慢性高原病(Chronic Mountain Sickness,CMS),其中AMS 发病人数最多,影响最为广泛[1]。现阶段针对高原环境的防护方式主要分为吸氧[2]、循序上升高度预适应[3]及药物防护,但随着抗震救灾、执行紧急任务的需求增多,很难做到预先适应和缓慢上升,患AMS 风险增高。高原低压低氧环境直接影响机体健康,导致工作能力下降。因此研发成本低、易实现的人体抗缺氧药物意义重大。

目前应用药物主要包括4 种: ①乙酰唑胺是AMS 预防的主要药物,具有碳酸酐酶的抑制剂的作用。通过加强肾脏对碳酸氢盐的排泄,引起轻度利尿,使机体保持轻度代谢性酸中毒的状态,进而增加呼吸频率,改善机体氧合[4]。②地塞米松是一种有效的防治药物,能够通过抑制组胺的释放降低血管通透性,进而改善高原脑水肿及高原肺水肿的相关症状[5]。但激素类药物相关不良反应如胃肠道反应、高血糖及停药后的戒断反应限制了其应用范围[6]。③布洛芬为非甾体抗炎药物,通过抑制环氧化酶活性减少前列腺素的产生,能够缓解高原环境的头痛症状。Basaran 等[7]研究表明,布洛芬降低了机体在高原环境下的通气适应调节;Gertsch 等[8]研究表明,布洛芬并不能改善AMS 发病的严重程度,其主观评价效果可能与缓解头痛相关。此外,长期服用布洛芬可能导致出血性胃炎和十二指肠炎,且非甾体抗炎药的疗效可能掩盖AMS 头痛的症状。④中药作为相对安全的一种防治手段,在国内已被广泛应用。研究发现,红景天可增加对高原低氧低压条件的适应能力,通过调节血压、心率、携氧状态预防高原相关疾病[9]。红景天苷作为单体作用组分被广泛研究,研究结果显示,其广泛的药用活性能够降低机体氧化应激状态、清除自由基、提高抗氧化酶含量,并且调控凋亡相关作用途径[10-12],但部分人群服用后出现皮肤过敏、胃肠道症状。其他中药在国内防治高原相关疾病中也有涉及应用,如复方丹参滴丸,是首个经过美国食品药品管理局三期临床试验的中成药,研究发现,该药对于心肌缺血引起的损伤具有抗氧化、减轻钙超载、抑制炎症、清除自由基及调控细胞自噬等作用[13]。利舒康胶囊作为藏药的代表,在临床试验中防治慢性缺氧性疾病中效果明显[14]。中药因效用单体发现困难、在机制上难以说明作用通路等问题,一直以来进展缓慢,但在开发适用人群广泛,毒副作用低的抗高原缺氧药物中具有巨大潜力。

太空养心丸作为航天员在轨常规服用药物,其主要作用是提高心肺储备功能,增加心血管调节能力,加强机体对航天特殊环境的耐受力和适应性,有助于航天员在轨健康高效工作。经过动物实验及临床应用证实,其对模拟失重环境影响下心血管系统氧化代谢损伤具有明确的保护作用[15-16]。鉴于太空养心丸对多种环境应激因素具有较为明显的防护效果,本文对太空养心丸对高原缺氧的防护作用进行了研究,观察其对人员急进高原机体高原反应、心肺功能、作业能力的影响,以扩大太空养心丸的适应症研究,为抗高原缺氧药物防治提供新选择。

2 方法

2.1 志愿者及分组

招募60 名青年男性志愿者,身体健康,进驻高原前经体检均无明显异常,无高原生活和工作经历(海拔高度＞2500 m),进驻高原前无慢性头痛、头晕、心脏疾病、呼吸系统疾病、消化系统疾病或者有精神疾病症状。本文研究通过中国航天员科研训练中心伦理委员会批准,所有志愿者均填写知情同意书。

根据不同的用药方案,实验共分3 组,每组20 人。A 组为安慰剂组、B 组为红景天胶囊组、C组为太空养心丸组。3 组志愿者的年龄、身高、体重比较无显著性差异(P＞0.05),具有可比性,基本情况见表1。

表1 志愿者基本信息Table 1 Basic information of subjects

2.2 用药方法

于进驻高原前21 天在低海拔地区(海拔约2200 m)开始分组预防性服药,21 天后由低海拔地区经1.5 h 乘车转移至高海拔地区(海拔约3400 m),实验全程用药共28 天。

安慰剂主要成分为食用淀粉,不含药物成分,规格为0.5 g,3 粒/次、2 次/日;同仁堂牌红景天胶 囊(国 食 健 G20100243), 规 格 为 0.4 g,3 粒/次、2 次/日; 太 空 养 心 丸( 军 药 准 字Z2015003),规格为6 g/袋,1 袋/次、2 次/日。

2.3 研究指标

采用随机单盲对照实验方法,对于分组服药人员每日组织集中送药及监督服药。分别于服药前、进驻高原地区的第1、3、5、7 天进行生理指标检测及填写量表问卷。

2.3.1 急性高原反应评分量表

采用国际公认的高原病严重程度评分量表(2018 Lake Louise Acute Mountain Sickness Score,LLA)[17]对进驻高原地区高原病严重程度进行评估,该量表是诊断急性高原病的最重要指标。LLA 评分是4 种症状(头痛、头晕、恶心、呕吐及疲劳)的评分总和,诊断急性高原病的必要条件是头痛症状至少1 分且总分≥3 分。根据评分分为3 个等级:轻度 AMS 为3 ～5 分,中度AMS 为6～9 分,重度AMS 为10～12 分[18]。

2.3.2 生理指标

分别于服药前、进驻高原第1、3、5、7 日的20:00—21:00 采用欧姆龙上臂式血压计U10 L检测静息状态下志愿者的收缩压和舒张压。采用鱼跃指夹式血氧仪YX102 检测静息状态下志愿者的心率、血氧饱和度(SpO2)。分别于服药前、进驻高原地区第1 天、第7 天统一使用肺活量测试仪(清华同方CSTF-FH)检测志愿者肺活量。

2.3.3 血液指标

分别于服药前、进驻高原地区第1 天、第7 天当日7:00—8:00 空腹采集志愿者静脉血4 mL,采用全自动血细胞分析仪(普康PE-6700)检测志愿者红细胞、血红蛋白含量等指标。

2.3.4 认知操作能力

警觉反应、Sternberg 双重任务作业作为典型的心理运动测验,广泛用于测量人的手—眼协调能力和双任务下的注意分配能力,能够一定程度反映机体在不同情况下的作业能力[19]。计算机设备上安装航天员科研训练中心研制的载人航天测试软件,教学指导志愿者使用后,分别于服药前、进驻高原地区第1 天、第7 天当日14:30—17:30 统一进行测试。

1)警觉反应时。屏幕上会不定时30 次出现圆形靶标,志愿者在看见靶标第一时间做出反应,点击确认。其反应时间即为警觉反应时。

2)操作正确率测试。应用Sternberg 双重任务检测方法测试志愿者操作准确率,分为记忆任务及追踪任务2 项作业。记忆任务是随机出现选定的3 或6 个英文字母,志愿者要在短时间内记忆选定内容,并在后续随机出现的字母中判断是否为选定的字母;跟踪任务是在计算机屏幕上显示连续运动的圆形靶,靶标随机改变方向,志愿者需要通过控制方向键对抗靶标的移动,使其接近中心点。

3)专注程度测试。测试追踪任务的平均追踪偏差,在执行双任务时,圆形靶偏离中心的距离即为平均追踪偏差。

2.4 统计学分析

采用SPSS 27.0 软件进行分析。对多组样本均值进行多重比较,先进行正态性检验,若符合正态分布,应用单向方差分析(One-way ANOVA)的LSD -t检验分析两组间差异性;若不符合正态分布或方差不齐的,采用多个独立样本的秩和检验(Kruskal-WallisH检验),P＜0.05 认为差异具有统计学意义。对于AMS 患病率及患病情况的数据,利用多格表的卡方检验后,再应用卡方分割法对3 个组间的任意两组按检验水准α’=0.0125 进行两两比较,P＜0.0125 认为差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 对志愿者高原反应的影响

表2 为AMS 各症状患病情况及患病率比较。由表2 可以看出,在进驻高原第1 天,与A 组相比,B 组患病率下降15%(P＞0.0125),C 组患病率上升5%(P＞0.0125);进驻高原第3 天,与A组相比,B、C 组患病率显著下降(P＜0.0125),下降率均为35%;第5 天,B、C 组患病率分别下降了20%和15%;第7 天,B、C 组患病率分别下降了20%和10%。在进驻高原后B、C 组的AMS 各症状患病率也低于A 组,在进驻高原第3 天,B、C组头痛和头晕症状明显减轻(P＜0.0125);第5天,C 组疲劳或虚弱、头晕症状显著减少(P＜0.0125);第7 天,B 组头晕症状明显减轻(P＜0.0125),C 组各症状患病率具有减少趋势,但无统计学意义。

表2 AMS 各症状患病情况及患病率比较Table 2 Comparison of AMS by symptoms and prevalence

3.2 对志愿者生理指标的影响

3.2.1 血氧饱和度

血氧饱和度(Oxygen Saturation,SpO2)的比较见图1,3 组志愿者在进驻高原地区后(海拔3400 m),SpO2水平持续降低,并在3 ～5 天后逐渐恢复。与A 组相比,C 组在第5、7 天SpO2水平显著增高(P＜0.05);B 组仅在第5 天显著增高(P＜0.05),第7 天只有升高趋势,无统计学意义。

图1 血氧饱和度的比较Fig.1 Comparison of blood oxygen saturation

3.2.2 心率

心率变化如图2 所示,3 组志愿者进驻高原地区后,心率随进驻时间延长而上升,在第3、5 天达到高峰后逐渐降低。与A 组相比,C 组在第5天心率水平显著降低(P＜0.05),B 组心率变化趋势相同,但无统计学意义。

图2 心率比较Fig.2 Comparison of heart Rate

3.2.3 血压

血压变化如图3 所示,3 组志愿者进驻高原地区后血压呈上升趋势。在进驻高原地区后,与A组相比,C 组志愿者在第3、5 天收缩压和舒张压均显著升高(在正常范围内)(P＜0.05)。与B 组相比,C 组志愿者进驻高原第1、3、5 天收缩压和舒张压均显著升高(在正常范围内)(P＜0.05)。

图3 血压的比较Fig.3 Comparison of blood pressure

3.2.4 肺活量

3 组在进驻高原地区后肺活量变化趋势一致,进驻第1 天肺活量均呈下降趋势,第7 天均呈恢复趋势,各组在进驻高原地区前后肺活量水平无明显差异。

3.2.5 红细胞总数、血红蛋白含量

分别测量不同时间点红细胞总数、血红蛋白含量,如表3 所示,可见A、B 组进驻高原地区后红细胞数目、血红蛋白含量变化均呈先升高后降低的趋势,而C 组则呈先降低后升高的趋势。在服药前,3 组红细胞总数无显著差异,C 组血红蛋白含量明显高于A、B 组(P＜0.05)。在第1 天A、C 组红细胞总数及血红蛋白含量均显著低于B 组(P＜0.05)。在服药前及第7 天,A、B 组血红蛋白含量显著低于C 组(P＜0.05)。

表3 红细胞总数及血红蛋白含量比较( ±s)Table 3 Comparison of red blood cell count and hemoglobin content ( ±s)

表3 红细胞总数及血红蛋白含量比较( ±s)Table 3 Comparison of red blood cell count and hemoglobin content ( ±s)

注:aP ＜0.0125,与A 组比较;bP ＜0.0125,与B 组比较;cP ＜0.0125,与C 组比较。

组别 时间 红细胞总数/(1012/L) 血红蛋白含量/(g/L)A 组 服药前 5.38±0.31 165.30±7.82c(n=20) 第1 天 5.54±0.33b 170.35±7.27b第7 天 5.33±0.39 165.05±9.67c服药前 5.42±0.25 166.35±7.24c B 组(n=20) 第1 天 5.98±0.68ac 180.80±9.29a第7 天 5.35±0.32 165.15±6.54c服药前 5.49±0.31 171.65±7.22ab C 组(n=20) 第1 天 5.32±0.35b 164.42±9.42第7 天 5.44±0.38 171.30±8.63a

3.3 对志愿者作业能力的影响

3.3.1 警觉反应时

反应时的比较如图4 示,与A 组相比,C 组在第1、7 天反应时均显著缩短(P＜0.05)。B 组在第1 天反应时明显缩短(P＜0.05),在第7 天仅有缩短趋势,但无统计学意义。

3.3.2 Sternberg 记忆任务正确率

Sternberg 记忆任务正确率及反应时间的比较如表4 所示,3 组随着记忆任务难度提高,记忆任务正确率逐渐降低。在不同时间点在执行SingleSet3、DualSet3、SingleSet6(复杂度偏低任务)正确率无明显差异。C 组在第7 天执行DualSet6(复杂度高任务)中,与A 组相比,正确率显著升高(P＜0.05)。而B 组正确率无明显差异。3 组随着记忆任务难度提高时,Sternberg 记忆任务反应时均延长,3 组趋势一致,无统计学意义(P＞0.05)。

表4 Sternberg 记忆任务正确率的比较( ±s)Table 4 Comparison of correct rates on Sternberg memory tasks ( ±s) %

表4 Sternberg 记忆任务正确率的比较( ±s)Table 4 Comparison of correct rates on Sternberg memory tasks ( ±s) %

注:aP＜0.05,与A 组比较;bP＜0.05,与B 组比较;cP＜0.05 与C 组比较。

组别 时间 SingleSet3 SingleSet6 DualSet3 DualSet6 A 组 服药前 92.20±8.75 85.10±10.19 79.90±14.94 70.75±16.02(n=20) 第1 天 89.45±14.38 81.20±15.16 82.10±11.56 72.55±14.34第7 天 93.25±10.91 84.95±2.95 86.35±18.42 76.70±14.69c服药前 86.95±18.99 82.20±15.37 83.20±14.93 70.45±17.40 B 组(n=20) 第1 天 91.95±8.96 83.95±14.98 76.35±18.62 74.45±14.45第7 天 96.70±3.78 88.00±11.95 91.30±10.68 77.6±13.30服药前 93.35±7.79 81.60±16.76 85.60±12.01 77.80±14.74 C 组(n=20) 第1 天 94.45±10.59 86.55±13.14 78.25±20.21 75.30±15.28第7 天 94.75±8.92 87.83±10.24 91.70±2.29 85.45±10.75a

3.3.3 追踪任务的平均追踪偏差

3 组任务的平均追踪偏差,在双任务不同时间点的平均追踪偏差无显著差异(P＞0.05)。

4 讨论

4.1 主观症状

AMS 作为高原病最常见的类型,通常在到达高海拔地区后数小时内发病,表现为头痛、厌食、恶心、呕吐、头晕、疲劳和睡眠障碍[20]。红景天胶囊由大株红景天干燥根水提物制成,具有活血化瘀、通脉止痛的功效,主要用于冠心病和心绞痛的治疗,症见胸痛、胸闷、心慌和气短等。本文结果显示,安慰剂组人群在快速进驻高原后,头痛、头晕、疲劳虚弱及胃肠道症状发病多且程度重。与红景天胶囊组症状表现一致,太空养心丸组及红景天胶囊组在快速进驻高原后第3 天AMS 患病率均显著降低35%(P＜0.05),头痛、头晕、恶心、呕吐、食欲下降等症状明显减轻,这表明太空养心丸在对急进高原头痛、头晕、恶心、呕吐、食欲下降等高原反应具备一定的防护效果。

4.2 心肺功能

高原病的共同致病因素是低压低氧导致的低氧血症,随着海拔高度的升高,氧分压逐渐降低,机体出现不同程度的低血氧症,导致了气体交换受损、自主神经兴奋等不同方面的病理生理改变[21],从而引起心肺功能的适应性调节。

Moore 等[22]研究表明,在急进高原的志愿者,有症状者肺通气量明显低于无症状者,并且对于缺氧环境下通气抑制程度明显升高,此外肺活量低的人更易出现低氧血症和更多的AMS 症状。本文结果表明,志愿者进驻高原当天,各组肺活量水平下降了约10%,并在进驻高原后7 天有所恢复。

由于肺泡氧分压的降低,高原环境的低氧状态引起肺间质水肿、肺泡液体渗出增多等也会导致动脉血氧分压的进一步下降,最终导致输送到组织的氧减少。研究表明,SpO2与急性高原反应的严重程度呈现高度相关性,当SpO2降低时AMS 症状评分随之增加[23]。段玮等[24]研究表明,红景天胶囊在急进高原环境下具有提高血氧饱和度,降低肺动脉压的作用。本文结果显示,安慰剂组在各个时间点血氧饱和度较低,太空养心丸组在急进高原第5、7 天,SpO2水平显著增高(P＜0.05)。红景天胶囊组SpO2水平第5 天显著升高(P＜0.05)。表明太空养心丸能够一定程度上提高机体急进高原后的SpO2水平,改善机体供氧。

当机体感应到血氧的降低,为了维持足够的能量代谢以完成活动,产生一系列代偿反应。高原地区的缺氧会对自主神经产生持续的刺激,心血管循环系统作为内外呼吸的关键环节在低压低氧的环境下通过自主神经调节保持机体对氧气的供需平衡,进驻高原初期在不提高每搏输出量的情况下增加静息心率,从而使总血液循环量增加。然而这种补偿模式不能维持太久。3 ～4 天后,每搏输出量及心率均下降,从而导致总心输出量降低[25]。研究结果表明,安慰剂组在进驻高原后心率上升水平较高,并在第5 天达到最高水平。相比之下用药组在进驻高原后心率增加幅度较低,太空养心丸组心率的变化趋势在前3 天应激性轻微升高,第5 天心率趋于平稳,与安慰剂组比具有显著差异(P＜0.05)。红景天胶囊组与太空养心丸组趋势一致,但无统计学意义。

自主神经对于高原缺氧环境下血压的调节随暴露时间的延长而显著改变。在最初几个小时内,血管舒张占主导地位,血压水平保持稳定甚至降低。在接下来的几天和几周内,交感神经驱动增强导致血管收缩和心率升高、血压持续升高[26],研究表明红景天主要的效用成分红景天苷通过扩张阻力血管和容量血管,降低周围阻力,使动脉血压下降[27]。而太空养心丸组在急进高原后心率增加不明显的情况下,收缩压及舒张压具有一定程度增高,考虑与急性低氧条件下心肌收缩力增强、泵血增多有关。血压的轻度增高更倾向于机体的适应调节,由于低氧对动脉血管紧张性影响增大,使血管舒张压升高更为显著,这是循环系统对低氧环境最初的习服性改变,血压适当升高会促进血液循环,提高气体交换和氧气运输效率。

4.3 操作能力

低压低氧环境同样也会引起机体认知功能障碍,Forster[28]研究显示,发生AMS 的患者与未发生AMS 的患者相比具有不同的认知功能障碍,患有AMS 的志愿者在概念性任务方面表现出更多的损伤,而那些没有患有AMS 的志愿者在短期记忆方面表现出更多的损伤;高原地区的心理测试结果反应时间较长,而当在缺氧条件下进行认知任务时,志愿者倾向于牺牲反应时间以保持准确性,损伤的严重程度与上升的高度有关[29]。本文应用的Sternberg 双重任务测验主要用于评价飞行员快速反应能力、分析判断能力、飞行操纵能力和综合飞行能力[30],相比于安慰剂组,红景天胶囊组在进驻高原第1 天,警觉反应时显著缩短(P＜0.05),Sternberg 记忆任务各难度正确率无显著差异;太空养心丸组在进驻高原第1、7 天,警觉反应时间显著缩短(P＜0.05),在进驻高原第7天,在不提高反应时长的情况下,提高执行Dual-Set6(复杂度高任务)的正确率(P＜0.05),提示太空养心丸具有提高缺氧环境下作业能力的作用,并且效果上优于红景天胶囊。

在航天员航天生理鉴定中,心血管调节及心肺储备运功负荷分为5 种反应类型: ①心血管调节和心肺储备功能均优且心血管调节功能优于心肺储备功能; ②心血管调节和心肺储备功能均优,且心肺储备功能优于心血管调节功能; ③心肺储备功能优,心血管调节功能差; ④心血管调节功能优,心肺储备功能差; ⑤心血管调节与心肺储备功能均差且心肺储备功能优于心血管调节功能。第一类人群适应环境能力更为优秀,能更好地胜任航天职业活动。其中心血管调节功能优秀者,心血管功能优良,心率一定幅度增加,收缩压和舒张压均在正常范围增高,是较为理想模式之一[31]。

太空养心丸具有提高心脏泵血功能,增强心血管调节能力作用,能够提高心血管功能,增加心输出量,增加自主神经稳定性,以增强机体对特殊环境的适应性和耐受力。本文结果表明,在急进高原低氧环境下,太空养心丸可提高志愿者心血管调节功能,表现为心率增快幅度较小,收缩压和舒张压均在正常范围内轻度增高,可以满足机体对于耗氧的需求,在心血管调节方面为前述最优模式。提示太空养心丸能够一定程度对抗高原缺氧,提高机体对低压低氧环境的适应能力。

本研究结合急进高原受试人员现实情况,通过随机分组实验服用药物,对比了进驻高原前后不同药物的防护效果,但仍具有一定局限性:如因配合志愿者正常工作安排导致用药时间偏长、样本较少及上升高度有限等,期望通过进一步完善实验设计,对太空养心丸抗高原缺氧作用进一步研究。

5 结论

本文探究了太空养心丸在急进高原环境下对人体的影响,结论如下:

1)太空养心丸可降低急性高原病患病率,缓解头痛、头晕、恶心、呕吐、食欲下降等易感症状;

2)太空养心丸可一定程度提高急进高原后血氧饱和度和心血管调节能力,可增强自主神经稳定性;

3)太空养心丸在一定程度上可改善急进高原条件下人员的操作反应能力。