肠道微生态与肠梗阻发病研究进展

赵铁华 刘强光 李亮 唐晓勇

摘要：肠道微生态是人体菌群的重要调节器，与结直肠癌、肠梗阻等肠道疾患乃至骨质疏松症等全身疾病密切相关。肠道微生态的失衡影响肠道正常生理活动、免疫调节及内分泌平衡。肠梗阻是常见的外科急腹症，很多病因可导致肠梗阻，其中肠道微生态失衡状态亦会诱发肠梗阻发生。通过文献查阅、结合本人临床经验及最新指南，将肠道微生态与肠梗阻关系进行阐述，以期从肠道微生态角度为该病防治提供理论依据及临床决策提供参考。

关键词：肠梗阻；肠道微生态；理论探讨

中图分类号：R378                             文献标志码：A

腸梗阻是多种因素诱发肠道内容物通过障碍的一种常见肠道急腹症，若不及时治疗会导致一系列全身性病理改变，甚至危及生命。由于人类生活饮食习惯改变、疾病谱变化以及外科手术治疗技术进步，肠梗阻病因也发生明显变化。目前与肠梗阻发生有关最常见的病因依次为肠粘连、肿瘤及疝。近年炎性肠病而导致肠梗阻发生也呈上升趋势，正确认识并了解肠梗阻病因及其变化趋势有助于早期诊断与及时治疗，改善病人预后。

肠道微生态在正常人肠道内定植大量细菌，它们不仅可以发挥多种生物学功能，而且与多种疾病有关。肠道微生态所含膳食多酚在能量代谢的调节中起着至关重要的作用，多酚可选择性地调节易感微生物生长，并改变细菌酶活性，影响肠上皮细胞吸收和分泌，改变肠粘膜免疫系统[1]。研究发现肠道微生态参与了急性胰腺炎、肠道感染性疾病、肠易激综合征等消化系统疾病发生和发展过程之中[2-4]。 1969年 Hicks[5]等学者就对非梗阻性肠梗阻与肠道菌群关系做了动物实验探讨，表明生长抑素联合口服万古霉素在肝移植术后肠梗阻中具有一定临床治疗效果，可平衡肠道微生态，改善术后肠梗阻[6]。肠道微生态可能在肠梗阻发病过程中具有重要作用，调节肠道微生态可能对肠梗阻治疗具有一定临床意义。

1肠道微生态基础研究

1.1肠道微生态与肠粘膜屏障联系

肠粘膜屏障是一种肠道天然屏障，可保护肠道防止细菌入侵，防止内毒素等有害物质透过肠粘膜进入血液[7]。肠粘膜屏障中包含有肠内正常寄生菌群的肠道内微生物群，对外来菌株有定植抵抗作用，起到了粘膜保护生物屏障作用。在肠道菌群失调，肠道微生态系统紊乱时，其屏障保护作用出现功能障碍，使细菌等轻易入侵而致病[8-9]，而肠道微生态是肠粘膜发挥正常生理功能的重要组成部分。当肠道微生态失衡时导致肠粘膜屏障功能障碍，便会诱发一系列肠道疾患。研究发现豚鼠术后肠梗阻（POI）模型会出现肠道细菌生态失调状态，在手术前益生菌预处理可恢复有益细菌种类、丁酸盐的产生，从而通过调节肠道菌群可预防肠梗阻发生[10]。而肠梗阻又可以诱发细菌易位，致使毒素透过肠粘膜屏障，加重肠梗阻甚至诱发全身炎症反应综合征[11]。维护肠道微生态平衡、防止细菌易位对肠道通透性和细菌易位有积极的影响。实验表明金芝可通过修复肠道粘膜屏障损伤、平衡肠道微生态、保护经脂多糖治疗的小鼠免于死亡[12]。肠道微生态的调节作用与肠道相关疾病相关，当前对肠道微生态与肠粘膜屏障的研究较少，有待进一步的基础研究和多中心临床研究。

1.2肠道微生态与炎症反应内在联系

研究发现粪便菌群移植可调节肠道菌群营养不良，激活胆碱能抗炎途径。新型益生菌副干酪乳杆菌 Jlus66可以通过调节肠道菌群，降低氧化应激（OxS）和炎症来改善非酒精性脂肪性肝疾病[13-14]。Alain Golay等[15]认为肠道菌群与人体炎症及人体体重变化有关，肠道微生态与人体炎症反应密切相关。肠道菌群中某些微生物致病作用已在动物实验性结肠炎中得到证实，并认为其可能导致人类炎症性肠病[16]。研究表明结直肠癌手术后患者血浆降钙素原（PCT）、C 反应蛋白（CRP）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平变化与术后肠梗阻呈正相关，而 PCT、CRP、TNF-α是经典炎症指标之一[17]。同时 PCT 显示为急性期反应物，不同类型的肠梗阻均可引起血浆 PCT 水平升高，其中血管性肠梗阻患者的 PCT 浓度最高[18]。柴芩承气汤加减联合西医常规治疗肠梗阻，可抑制患者炎症反应，调节人体免疫功能，并对胃肠道黏膜具有修复作用，其在肠梗阻治疗中疗效确切[19]。现代研究发现炎症因子水平高低与肠梗阻疾病严重程度呈正相关，同时还发现部分药物在对炎症抑制的同时可以有效缓解肠梗阻，表明肠道微生态是人体免疫功能、炎症反应的重要调节器，与炎症相关肠梗阻疾病密切相关。

1.3肠道微生态与神经调节机制

胃肠运动受神经调节，其中自主神经系统、交感和副交感神经兴奋抑制状态的平衡是胃肠正常运动保障[20]。Georg B T Von Boyen [21]等报道了一例39岁神经源性肠假性梗阻女性患者，肠道粘膜和粘膜下活检显示在粘膜下层发现许多扩大的神经纤维链，没有观察到含有少量神经细胞小神经节，提示神经节减少，粘膜下神经丛有缺陷。为了研究慢性肠梗阻与神经元肠发育不良间的关系，学者在 Wistar 雄性大鼠模型中检查了肠神经系统对长期肠梗阻反应，结果表明慢性肠梗阻可引起不同程度肠神经系统发育异常，其中就包括神经元肠发育异常组织学特征[22]。神经系统可诱发肠梗阻发生，肠神经系统改变导致肠蠕动变化，肠蠕动缓慢时便可出现肠梗阻[23]。B 型肠神经元发育异常是一种胃肠道神经肌肉疾病病理状态，患者通常会出现肠道便秘、肠梗阻[24]。孤立性肠神经元发育异常的特征便是肠道梗阻或腹泻，其病理组织学诊断是基于肠粘膜下丛增生，巨大神经节含有七个以上神经细胞，固有层和黏膜下血管及异位周围乙酰胆碱酯酶活性增加[25]。在腹部外科手术中，胃肠道机械分离、牵拉、切割、探查等操作会激活抑制性神经反射，人体其它部位手术中未见到此反应[26]。胃肠道神经系统甚至全身神经系统变化都可能诱发肠梗阻等肠道疾患。

胃腸道交感神经递质与肠道免疫系统、肠道微生态和肠神经胶质细胞之间存在重要作用，并且炎症对交感神经元具有实质性影响[27]。肠道微生态与胃肠道功能交感神经调节密切相关，与肠梗阻之间具有相互作用。调节肠道菌群、维持肠道微生态平衡，可能会改善神经因素诱发的肠梗阻。

1.4肠道微生态与肠梗阻相关信号通路研究现状

在 p38/MK2信号转导途径中，抑制术后肠梗阻模型中HuR表达可以有效抑制术后肠梗阻炎症反应，HuR可作为预防和减轻术后肠梗阻的候选药物靶点[28]。该信号转导通路是否与肠道微生态有关、肠道微生态制剂能否通过该通路对肠梗阻起作用，尚未见有相关文献报道。肠道微生态与人体炎症反应有关，菌群的变化可能诱发或抑制炎症反应，而HuR可通过 p38/MK2信号通路抑制肠梗阻炎症反应，该通路可能与肠道微生态紊乱诱发的肠梗阻相关。后期可在 p38/MK2信号通路水平进行相关基础实验研究，为肠道微生态的角度防治肠梗阻提供理论依据。

肠梗阻相关信号转导通路的研究较少，缺乏在分子生物学方面的相关研究。对肠道微生态相关信号转导通路进行机制的研究，在相关信号转导通路水平筛选出特异性的基因或蛋白，并进行药物干预研究对肠梗阻防治具有一定临床意义。

2肠道微生态与肠梗阻营养不良诊治现状

机体营养不良致使肠道功能物质吸收不足、肠蠕动缓慢、肠道正常的消化功能会减弱，导致肠梗阻。研究发现术前加强肠内营养可明显降低术后肠梗阻发病率，与肠外营养相比较，可缩短住院时间、减少肠梗阻等并发症发生[29]。术前营养支持可降低慢性放射性肠炎并肠梗阻患者肠造口率及术后并发症发生率[30]。肠道菌群在调节5-氟尿嘧啶（5-Fu ）引起的营养不良大鼠肌肉代谢和促进肌肉能量产生中起着重要作用，这表明通过控制肠道菌群的体内平衡可以减轻化学疗法诱导的肌肉消耗。营养不良与肠道菌群相辅相成、互为影响，肠道菌群失调与营养不良和血浆氨基酸水平降低有关[31-33]。

肠道微生态平衡是肠道菌群正常分布的前提，而肠道菌群是人体消化、吸收营养物质，进行人体代谢必不可少的物质，二者通过相互作用维护人体正常的生理机能。当肠道微生态失衡时会影响机体蛋白质、脂肪等生理必需物质吸收障碍，进而造成营养不良，营养不良状态又会通过多种途径诱发肠梗阻的发生。通过补充益生菌及必须营养物质在治疗营养不良导致的肠道梗阻中具有一定临床意义。

3肠道微生态研究临床意义

肠道微生态与肠粘膜屏障功能相关，肠道微生态平衡是肠粘膜发挥屏障作用、防止细菌移位及毒素透过肠粘膜的基础，同时肠道微生态与炎症反应、神经调节等肠梗阻发病机制密切相关。肠道微生态相关机制均缺乏基础研究、临床研究及随机对照研究（RCT）。

肠梗阻作为一种常见的外科急腹症，如何进行预防和救治一直是学者和临床医生追求的目标。除了一般对症处理、胃肠减压、纠正水电解质紊乱、预防感染等常规治疗之外，探索新生物制剂对该病治疗亦具有重要作用。微生态制剂是根据微生态学原理，为调整微生态失调、保持微生态平衡、利用对宿主无害的正常微生物群成员或其促进物质制成生态制剂。微生态制剂可以改善肠道微生态平衡，通过改变生长条件及营养环境而刺激并加速益生菌的生长与繁殖，使益生菌作用能最大限度维持。研究表明肠梗阻后期可发生细菌易位和过度生长，高压氧对其具有治疗作用[34]。中医药在该病治疗中也具有独特优势，内服外用、中西医并重治疗理念，相关中医药制剂都在该病治疗中起到了重要作用。中药颗粒、汤剂等不同剂型、不同成分的中药制剂在肠梗阻的治疗中起到辅助治疗或主要治疗的作用[35-36]。肠道微生态与肠梗阻发病的多种机制密切相关，对肠道微生态与肠梗阻某个发病机制进行深入研究或发掘生物制剂，调整肠道微生态，可能对肠梗阻甚至人体多种与肠道菌群有关的疾病具有一定意义和研究价值。

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