川崎病并发巨噬细胞活化综合征27例的临床特征分析

文旖旎 陈晶 刘凡 丁艳 尹薇

（华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院风湿免疫科，湖北武汉 430016）

川崎病（Kawasaki disease，KD）是儿童时期一种自限性血管炎症性疾病，临床表现为发热、双侧非渗出性结膜炎、皮疹、口唇及口腔黏膜发红、指/趾端改变、颈部淋巴结肿大，未经治疗儿童的冠状动脉扩张或者冠状动脉瘤的发生率为15%～25%，可能导致缺血性心脏病或猝死［1］。巨噬细胞活化综合征 （macrophage activation syndrome，MAS）是一种严重的，可能危及生命的高炎症状态，属于继发性噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 （hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）谱系，可并发于多种风湿及免疫性疾病［2］。MAS 是由于细胞因子过度产生而引起的一种炎症反应，主要表现为发热、皮疹、肝脾大、淋巴结肿大，实验室检查可有全血细胞减少、肝功能异常、乳酸脱氢酶升高、凝血功能异常、低纤维蛋白原血症、高脂血症及高铁蛋白血症，并常直接导致多器官功能障碍［3］。

MAS 主要发生于幼年特发性关节炎全身型（systemic juvenile idiopathic arthritis，sJIA），近年来，随着对该病认识的不断加深，其他风湿性疾病并发MAS 的报道逐渐增多，如KD、幼年皮肌炎、系统性红斑狼疮等。对并发MAS 患儿的成功救治取决于能否早期识别及尽早治疗。因此，本研究通过分析未并发MAS的KD患儿及并发MAS的KD（KD-MAS）患儿的临床表现及实验室数据，为寻找早期诊断KD-MAS的预警指标提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性收集2014年1月—2022年1月华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院住院的KD-MAS患儿27 例为KD-MAS 组，其中男18 例，女9 例。病例数按KD-MAS组与KD组约为1∶4的比例，采用简单随机数字表选取同期住院未并发MAS的KD患儿110例为KD组，其中男76例，女34例。本研究通过我院医学伦理委员会审查（2022R050-E01），并免除知情同意。

1.2 相关诊断标准

典型KD 及不完全KD 的诊断标准参考文献［4］。 静脉注射免疫球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG）无反应是指首次IVIG 输注完成至少36 h 后出现持续性或复发性发热［4］。目前KD-MAS的诊断并无统一的专家共识或指南，本研究以2016 MAS-sJIA标准进行诊断［5］。

1.3 资料收集

收集患儿病历资料，包括性别、年龄、住院时间、口腔黏膜改变、非渗出性结膜炎、颈部淋巴结肿大、指/趾端改变、皮疹、肝脾大、IVIG 无反应情况、不完全KD情况、冠状动脉受损、其他脏器受损、KD 反复、合并感染、白细胞计数（white blood cell count，WBC）、中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板计数（platelet count，PLT）、C 反应蛋白（C-recative protein，CRP）、红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、血清总胆红素（serum total bilirubin，STB）、血清白蛋白（serum albumin，ALB）、谷丙转氨酶（alanine aminotransaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransaminase，AST）、前白蛋白（prealbumin， PA）、 乳 酸 脱 氢 酶 （latate dehydrogenase，LDH）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、骨髓噬血现象。因KD组甘油三酯数据少，故未对两组甘油三酯数据进行统计分析。

1.4 统计学分析

采用SPSS 23.0 软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示（±s），两组间比较采用两样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。计数资料以例数或百分率或构成比（%）表示，组间比较采用检验或Fishe 确切概率法。对相关因素进行受试者操作特征曲线 （receiver operating characteristic curve，ROC曲线）分析，计算曲线下面积（area under the curve，AUC），各指标AUC 差异比较采用Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的一般情况

110例KD患儿，平均年龄（36±32）个月，5岁以下83例（75.5%），不完全KD 12例（10.9%），IVIG无反应型KD 4例（3.6%）。冠状动脉受损8例（7.3%），其中1 例出院7 d 后再入院，再次给予IVIG 后痊愈。27 例KD-MAS 患儿，平均年龄（42±33）个月，5 岁以下22 例（81.5%），27 例（100%） 均为IVIG 无反应型，不完全KD 8 例（29.6%），冠状动脉受损7 例（25.9%）。KD-MAS的诊断时间为病程13（8，26）d，2例（7.4%）在诊断KD 前已诊断为MAS，13 例（48.1%）KD 与MAS 同时出现，12 例（44.4%）在KD 后被诊断为MAS，4例（14.8%）出院3～14 d后因KD反复再次入院。110 例KD 患儿合并感染56 例（50.9%）（支原体感染23例，支气管肺炎18例，急性扁桃体炎5例，EB病毒感染5例，腺病毒感染3例，巨细胞病毒感染1 例，副流感病毒感染1 例）；27 例KDMAS患儿合并感染19例（70.4%）（肺炎12例，EB病毒感染6 例，肛周脓肿1 例）。两组患儿性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 KD组与KD-MAS组的临床资料比较

2.2 两组患儿临床表现的比较

KD-MAS组住院时长大于KD组，肝大、脾大、不完全KD、IVIG无反应、冠状动脉受损、其他脏器受损、KD 反复的发生率均高于KD 组，非渗出性结膜炎的发生率低于KD组，差异有统计学意义（P＜0.05）；而两组口腔黏膜改变、颈部淋巴结肿大、指/趾端改变、皮疹、合并感染的发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 两组患儿实验室指标的比较

KD-MAS 组WBC、 ANC、 Hb、 PLT、 ESR、ALB、PA、FIB、Na+水平低于KD 组，CRP、ALT、AST、LDH、SF 水平高于KD 组（P＜0.05）。两组STB 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。KD-MAS 组共有23 例患儿进行骨髓细胞学检查，16 例（70%）见吞噬细胞，KD 组均未行骨髓细胞学检查。

表2 KD组与KD-MAS组实验室资料比较

2.4 常见实验室指标对KD-MAS 诊断的ROC 曲线分析

ROC 曲线分析表明SF、PLT、FIB、LDH、AST、ALB、Na+、PA、Hb、ANC、ALT、WBC、CRP 对KD-MAS 的诊断均有较大价值，其中SF、PLT、FIB、LDH 4 个指标AUC 大于或接近0.9，对于KD-MAS 的诊断意义最大，4 个指标的最佳截断值分别为349.95 μg/L、 159×109/L、 3.85 g/L、403.50 U/L，见表3。

表3 实验室各项指标对KD-MAS的ROC曲线分析

SF、PLT、FIB、LDH 4个指标联合的KD-MAS的AUC 为1。Z检验显示，4 个指标联合诊断KD-MAS 的AUC 高于PLT、FIB 和LDH（分别Z=-2.049、-2.974、-2.469，均P＜0.05），与SF 的AUC 比较差异无统计学意义（Z=-1.580，P=0.114）。

2.5 治疗

110 例KD 患儿中106 例（96.4%）使用IVIG，4例入院后体温已自行降至正常，仅予阿司匹林口服。IVIG无反应KD 4例（3.6%），其中2例予甲泼尼龙10 mg/(kg·d)静脉滴注，3 d后改为足量泼尼松口服，2～4周减停；2例给予第二剂IVIG缓解。

27 例KD-MAS 患儿中，全部使用IVIG 冲击治疗，7 例（26%）予第二剂IVIG 冲击治疗。27 例（100%）患儿均使用糖皮质激素治疗，1 例予地塞米松0.5 mg/(kg·d)静脉滴注，1 例予泼尼松2 mg/(kg·d)口服，其余25例均使用甲泼尼龙冲击治疗［20～30 mg/(kg·d)，疗程3～5 d］后改为足量泼尼松或甲泼尼龙口服，2～4 周减停。8 例（30%）联合环孢素，3 例（11%）行血液净化治疗，2 例（7%）联合依托泊苷，2例（7%）联合环孢素及依托泊苷。2 例（7%）因并发多器官功能衰竭死亡，2 例（7%）放弃治疗，其余23 例（85%）均好转出院，随访恢复良好。

3 讨论

MAS 是儿童风湿病的一种严重但认识不足的致命并发症，病死率达15%～30%［6］。由于MAS 具有起病急、进展快、累及全身多个器官系统、病死率高等特点，因此提高对MAS 的认识，对于该病的早期诊断及早期治疗有着重要意义。

本研究显示，KD及KD-MAS均以男性多见，5岁以下为好发年龄。发病性别与国内外文献报道［7-13］一致。KD-MAS 的发病年龄文献报道不一，多数文献报道KD-MAS 患儿中，5 岁以上比例明显增高［9-12］。本研究中KD-MAS 高发年龄仍为5 岁以下，KD-MAS 组较KD 组感染发生率高（70.4% vs 50.9%），但是两组之间比较差异无统计学意义。感染是否为本病的触发因素，有待对大样本资料进一步研究。

本研究中，KD-MAS 组与KD 组相比，住院时长明显延长。KD-MAS组非渗出性结膜炎的发生率明显低于KD组，提示对反复发热但无结膜充血患儿不能轻易否认KD-MAS 的诊断。本研究中，KDMAS 组肝大、脾大的发生率较KD 组明显升高。García-Pavón 等［9］报道KD-MAS 脾大的发生率为69%，而肝脾大在KD 中并不多见。因此，当KD患儿出现首剂IVIG 治疗无反应且伴肝脾大时，需高度警惕KD 并发MAS 的可能［7］。IVIG 无反应在KD-MAS 的发生率明显高于KD 组，提示当IVIG 无反应时，需警惕KD-MAS 的发生。不完全KD 的发生率在KD-MAS组高于KD组。Choi等［11］报道的不完全KD 发生KD-MAS 的发生率高于KD-MAS 的发生率，Jin 等［14］报道显示不完全KD 与KD-MAS 有高度相关性，提示不完全KD 患儿发生KD-MAS 的风险可能更大。

本研究中，KD 组冠状动脉受损发生率为7.3%，KD-MAS 组冠状动脉受损发生率为25.9%。文献报道KD-MAS 患儿冠状动脉受损发生率高达46%［9］。本研究中KD-MAS患儿冠状动脉受损比例远低于国外文献［9］报道，可能与患儿在病程早期及时使用IVIG有关。

KD-MAS 组共有23 例患儿进行骨髓细胞学检查，70%见吞噬细胞。噬血细胞现象被认为是巨噬细胞活化的一种标志，虽然它并不是噬血细胞综合征的特异性表现，也不总是发生于MAS 早期［14］。文献报道KD-MAS 患儿骨髓中出现噬血细胞的发生率高达88%［9］，较其他MAS 骨髓中出现噬血细胞发生率高［15］。因此国内学者认为吞噬现象相关检测结果应作为KD-MAS 的重要诊断依据［16］，建议对高度怀疑KD-MAS 的患儿尽早完善骨髓穿刺涂片检查［17］。

本研究ROC 曲线分析显示，SF、PLT、FIB、LDH 4 个指标对于KD-MAS 的诊断有较高价值，4个指标联合诊断KD-MAS 的AUC 高于PLT、FIB 和LDH分析的AUC，与SF的AUC比较差异无统计学意义，提示SF 对KD-MAS 的诊断有重要意义。SF预测KD-MAS的最佳截断值为349.95 μg/L，远低于2016 年MAS-sJIA 标准［5］，提示即使KD 患儿SF 水平在较低水平时，也有发生KD-MAS 风险。Roh等［18］认为SF 对早期诊断及区别KD 及KD-MAS 有重要作用，建议把SF 纳入早期实验室检查项目之一以区分KD患儿早期有无KD-MAS。

KD-MAS病情严重，若不及时治疗，可能会导致多器官功能衰竭进行性加重，甚至导致死亡。目前针对KD-MAS的治疗方法并无统一方案，推荐方案来自MAS-sJIA。常用的治疗方法包括糖皮质激素、环孢素、IVIG、依托泊苷、抗肿瘤坏死因子α 制剂、阿那白滞素及血浆置换［12，19-20］。抑制不能控制的炎症反应是主要的治疗目的，诱导缓解最常见的处理是甲泼尼龙冲击治疗，剂量为30 mg/(kg·d)，疗程3～5 d。若48～72 h 后患儿仍有发热、昏睡、持续血小板减少、粒细胞减少，或者CRP、SF 没有降到50%以下则加环孢素治疗，剂量为3～5 mg/(kg·d)［21］。对激素及环孢素反应仍不好，可以考虑HLH-2004方案［22］。然而，依托泊苷因其具有骨髓移植、肝肾毒性等严重不良反应，并不推荐作为MAS的一线治疗［22］。Pilania等［13］发现在KD或MAS 死亡患儿中大多使用了HLH 方案，究竟是疾病本身的严重性还是HLH-2004方案的并发症导致患儿死亡仍无法确定。故HLH 方案是否适用于KD-MAS患儿仍有争议。但是目前研究均认为糖皮质激素是KD-MAS 的首选治疗，KD-MAS 治疗的关键是早期积极给予糖皮质激素［13，22］。

总之，MAS是KD一种严重并发症，若不及时诊治，病死率高，因此早发现、早诊断、及时治疗非常重要。与典型KD 相比，不完全KD 患儿发生KD-MAS 的风险更高，当KD 患儿在治疗过程中出现肝脾大、IVIG无反应、冠状动脉受损、KD反复等，需警惕KD-MAS 的发生。SF、PLT、FIB、LDH 对KD-MAS 的诊断有较高价值，尤其SF 对KD-MAS的诊断有重要意义。

利益冲突声明：所有作者均声明不存在利益冲突。