冠心宁片对携带CYP2C19中间代谢型基因伴氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合征患者的影响

李雪源 罗 俊 徐玲英 赵帅宗 张 勤 田才林 郑继锋

阿司匹林联合硫酸氢氯吡格雷双联抗血小板治疗已成为急性冠脉综合征及经皮冠脉介入术（PCI）的标准治疗方案，但仍有4%～30%的患者服用常规剂量氯吡格雷后未能获得充分的抗血小板作用，同一种抗血小板药物在不同患者可能产生不同抗血小板效应，即为“氯吡格雷抵抗现象”[1]。氯吡格雷代谢相关CYP2C19基因多态性是抗血小板治疗反应多样化的重要内在因素[2]。本文旨在探讨冠心宁片对携带CYP2C19中间代谢型基因伴氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合征患者的影响。

1 资料与方法

1.1 对象与分组 选取嘉兴市第二医院及平湖市第二人民医院2018年1月至2020年6月收治的急性非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）及不稳定型心绞痛（UA）患者62例，均接受PCI治疗，根据CYP2C19基因分型检测结果为CYP2C19中间代谢型基因（CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3），并伴氯吡格雷抵抗，NSTEMI患者均为单支病变，患者及家属知情同意。排除标准：术前已应用血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体抑制剂，需急诊治疗的ST段抬高型心肌梗死患者，肝、肾严重异常，血液系统疾病、恶性肿瘤，严重三支病变导致的缺血性心肌病。随机将患者分为观察组与对照组，各31例。

1.2 治疗方法 对照组给予口服替格瑞洛片（南京正大天晴制药有限公司，90 mg/片）90 mg，每日2次；阿司匹林肠溶片（拜耳医药保健有限公司，100 mg/片）100 mg，每日1次。观察组在对照组基础上口服冠心宁片（正大青春宝药业有限公司，0.38 g/片），每次2片，每日3次。两组均治疗6个月后观察疗效。

1.3 观察指标 ① 血小板聚集率：采用AggRAMTM型血小板聚集仪测定血小板聚集率；② 心功能：应用多普勒超声诊断仪检测左室收缩末期内径（LVESD）、左室舒张末期内径（LVEDD）和左室射血分数（LVEF）；③ 甘油三酯（TG）及炎症因子：采用生化分析仪测量TG和超敏-C反应蛋白（hs-CRP）水平，采用酶联免疫吸附法测定白介素-6（IL-6）水平；④ 观察心血管主要不良事件及出血事件。

1.4 疗效判定标准 显效：治疗后，患者心绞痛等主要症状基本消失，心电图基本恢复正常水平；有效：治疗后，患者心绞痛等主要症状有所改善，心电图达到有效标准；无效：治疗后，患者心绞痛等主要症状无改善，心电图基本与治疗前相同。显效加有效合计为总有效。

1.5 统计学方法 应用SPSS 26.0统计学软件分析数据。符合正态分布的计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分率（%）表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较（表1） 两组性别、年龄、BMI、疾病类型、支架植入数目接近，差异无统计学意义。

表1 两组一般资料比较

2.2 两组治疗前后血小板聚集率及心功能比较（表2）治疗前两组血小板聚集率及心功能接近，差异无统计学意义；治疗后观察组血小板聚集率及LVESD、LVEDD水平低于对照组，LVEF水平高于对照组，差异有统计学意义。

表2 两组治疗前后血小板聚集率及心功能比较 （）

表2 两组治疗前后血小板聚集率及心功能比较 （）

组 别例数血小板聚集率（%）LVESD（mm）LVEDD（mm）LVEF（%）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组3174.5±2.249.7±3.046.5±3.240.1±1.560.3±2.153.4±2.343.8±2.354.5±2.7对照组3173.5±2.372.0±5.047.1±2.542.8±2.060.7±2.356.8±2.044.0±2.849.0±2.2 t，P1.75，＞0.0521.29，＜0.010.82，＞0.056.01，＜0.010.72，＞0.056.21，＜0.010.31，＞0.058.79，＜0.01images/BZ_21_431_773_461_822.pngimages/BZ_21_874_771_904_819.pngimages/BZ_21_1327_771_1356_820.pngimages/BZ_21_1781_772_1810_821.png

2.3 两组治疗前后TG及炎症因子水平比较（表3） 治疗前两组TG、hs-CRP、IL-6水平接近，差异无统计学意义；治疗后观察组TG、hs-CRP、IL-6水平低于对照组，差异有统计学意义。

表3 两组治疗前后TG及炎症因子水平比较 （）

表3 两组治疗前后TG及炎症因子水平比较 （）

组 别例数TG（mmol/L）hs-CRP（mg/L）IL-6（mg/L）治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后观察组312.8±0.31.5±0.515.8±2.15.2±1.033.7±2.39.2±1.0对照组312.8±0.32.6±0.616.6±2.39.7±1.634.0±2.516.6±1.5 t，P0，＞0.057.84，＜0.011.43，＞0.0513.28，＜0.010.49，＞0.0522.85，＜0.01images/BZ_21_496_1161_543_1210.pngimages/BZ_21_1063_1164_1110_1213.pngimages/BZ_21_1648_1162_1689_1210.png

2.4 两组疗效比较（表4） 观察组总有效率（93.5%，29/31）高于对照组（71.0%，22/31），差异有统计学意义（χ2= 5.42，P＜0.05）。

表4 两组疗效比较 [例（%）]

2.5 两组心血管不良事件及出血事件发生情况比较 观察组发生心血管不良事件3例（9.7%）：心力衰竭2例，非致死性心肌梗死1例；对照组发生7例（22.6%）：支架内血栓3例，心力衰竭、非致死性心肌梗死各2例。观察组发生轻微出血2例（6.5%），对照组发生1例（3.2%）。两组心血管不良事件及出血事件发生率比较，差异无统计学意义（χ2= 1.91、0.35，P＞0.05）。

3 讨论

急性冠脉综合征是由不稳定粥样硬化斑块在破裂、糜烂、溃疡基础上，诱发血小板聚集合并血栓栓塞导致急性冠脉供氧减少引起[3]。而PCI中球囊挤压斑块、支架植入管壁及血管内膜损伤等因素均可促使血小板活化及诱发炎症因子参与炎症反应，进而促进血栓的形成[4]。因此，抗血小板活化及抑制炎症反应是急性冠脉综合征患者PCI后的诊疗方案。而氯吡格雷自身并无抗血小板聚集药理作用，必须通过细胞色素P450活化代谢才能抑制血小板聚集，这一途径需由CYP2C19基因介导才能完成[5]。既往研究揭示CYP2C19基因多态性会引起细胞色素P450活化代谢失调，从而导致抑制血小板聚集不充分，进而使急性冠脉综合征PCI后患者支架内血栓等心血管主要不良事件显著增加[6]。氯吡格雷经肠道吸收后85%～90%直接被酯化为无活性产物，仅10%～15%通过肝细胞CYP代谢成为活性药物，因此CYP系统，特别是CYP2C19对氯吡格雷活化的作用至关重要[7]。

急性冠脉综合征属中医“胸痹”“胸痛”范畴，病因病机为年老体虚、饮食不当、情志刺激致瘀血内阻、心脉运行失畅、不通则痛，故中医辨证属于心血瘀阻证[8]。而冠心宁片由丹参、川芎两味药物通过创新提取工艺研制完成，丹参具有养血调血、化瘀通脉功效，而川芎则上行头目，行气止痛乃血中补气之药。冠心宁片有8种有效抗心肌缺血成分，其中特效成分丹酚酸B、阿魏酸抑制hs-CRP、IL-6等炎症因子表达的同时，亦有增加冠脉血流、降低血小板聚集、改善血液黏稠性及保护血管内皮的作用[9]。冠心宁片可有效降低心肌耗氧量，提高心脏内膜缺血区域中的血流量，降低血液黏稠度和血脂。

本文结果显示，冠心宁片对携带CYP2C19中间代谢型基因伴氯吡格雷抵抗的急性冠脉综合征患者临床疗效良好，能降低血小板聚集率，改善心功能，降低TG、hs-CRP、IL-6水平。