黄芩清热除痹胶囊治疗风湿热痹的研究进展

李舒 万磊 刘健 吴彦 赵磊 孙广瀚 汤忠富

【摘 要】 风湿热痹中医病机以脾虚湿盛、湿热瘀结、痰瘀阻滞为主，以脾虚湿盛、痰瘀互结、虚实夹杂为特点。刘健教授在长期临床实践与经验积累下精心研制的黄芩清热除痹胶囊治疗风湿热痹疗效显著。通过对健脾化湿、清热通络方治疗痹病方面理论、药学、临床、实验进行综述，以期从多层次、多角度、多指标来系统讨论中药复方治疗痹病，为临床治疗痹病提供相关思路。

【关键词】 风湿热痹；健脾系列方；黄芩清热除痹胶囊；综述

常见的风湿病如类风湿关节炎（rheumatoid

arthritis，RA）、痛风性关节炎（gouty arthritis，GA）、

骨关节炎（osteoarthritis，OA）、强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、干燥综合征（Sj?gren's syndrome，SS）均归属中医学“痹病”范畴［1］，其病机中的风寒湿热等外感之邪只是痹病发生的外在条件或因素，脾虚所致的气血不足、营卫失调才是重要内在原因或根本因素［2］。脾胃是维持四肢筋骨正常活动的基础，若脾胃功能异常可引起肌肉关节病变而产生相应的症状［3］。痹病活动期病机可表现为风寒阻络型、湿热痹阻型和寒热错杂型［4］。湿热痹阻型痹病多见于风湿病急性活动期［5］，不论是感受湿热阳邪，或者感受寒湿阴邪从阳化热，还是脾虚生湿后郁而化热，皆可发为风湿热痹，治疗以健脾化湿、清热通络为法［6］。黄芩清热除痹胶囊（HQC）是刘健教授团队研制的新安健脾系列方之一［7］，在治療风湿痹病湿热证时，临床疗效可观。

1 新安健脾化湿、清热通络的理论基础

《古今名医汇粹·卷三·病能集一》曰：“风寒客于肌肤始为痹……实者脾土太过，当泻其湿；虚者脾土不足，当补其气。”汪蕴谷《杂症会心录》曰：“非亟亟于救肝肾，则惓惓于培脾胃，斯病退而根本不摇。”明代新安医家孙一奎临证施治注重健脾温肾、调补营卫，其治痹特色为从脾立论，认为脾虚是痹证的根本原因，临床辨证用药多注意培补后天，调和气血，强调痰与痹证的联系［8］。刘健教授秉承新安医派特色［9］，在“脾虚致痹”理论指导和长期临床实践与实验基础上，提出“从脾论治”［10］，倡用健脾和胃、利湿化痰、活血通络之法［11］。总之，笔者认为HQC的理论基础是深厚的。

2 HQC组方分析

HQC是由黄芩10 g、威灵仙10 g、栀子9 g、薏苡仁30 g、炒桃仁5 g组成的中药复方制剂，每粒相当于生药6.4 g。君药黄芩、栀子味苦，性寒，合奏清热除湿解毒之功，《本草正义》认为黄芩“味苦直降而气轻清”，能清“气血痰郁之实火”，除“湿聚热结病症”，《本草纂要》认为栀子味苦寒而性轻清，具有清除“三焦浮游之火，六郁气结之火”的功效。臣药薏苡仁味甘、淡，性凉，有利水渗湿、健脾除痹之功，《本草纲目》记载其用于“拘挛筋急，风痹者”，主治“筋骨之病”。佐药威灵仙味辛、咸，性温，有疏通经络、祛风除湿之功，《本草备要》认为：“痛风当分新久，新痛属寒，宜辛温药。”《妇人大全良方》曰：“医风先医血，血行风自灭。”故使以具有活血化瘀功效的炒桃仁，炒制的桃仁味苦、甘，性平，还可润肠通便，使邪下出。全方共奏清热利湿、健脾通络、祛风止痛之功。

3 HQC药学研究

本团队前期对12个批次的HQC指纹图谱进行研究，相似度评价结果表明，根据对照品确认出4个化合物，分别为黄芩素、黄芩苷、绿原酸、栀子苷。HQC质量控制也有相关实验室支撑［12］。黄芩中的黄芩苷黄酮类化合物具有一定的抗炎作用。许大勇等［13］发现，黄芩苷通过促进巨噬细胞M2型极化，激活JAK1/STAT6通路，对脊髓损伤大鼠炎症反应起到一定抑制作用。庞欣等［14］发现，栀子抗炎的主要成分为栀子苷，栀子苷通过调节NLRP3减轻IgA肾病模型小鼠炎症反应和氧化应激。莫霏霏等［15］发现，栀子苷抑制炎症反应，其机制可能为通过增强腺苷酸激活蛋白激酶（AMPK）mRNA及蛋白表达，抑制肌球蛋白轻链激酶（MLCK）mRNA及蛋白表达，进而抑制AMPK/MLCK信号通路。王晓容等［16］研究发现，绿原酸能明显抑制小胶质细胞内Toll样受体3通路，降低单纯疱疹病毒1型引起的炎性反应。周巧等［17］通过网络药理学及分子对接对HQC的活性成分、有效基因靶点等进行研究发现，HQC可以通过参与活性氧、氧化应激、转录因子、细胞凋亡等生物过程发挥治疗OA的作用。对于HQC的成分及其作用已经有大量的现代药理学研究，这些研究为中药复方的使用依据奠定了基础。

4 HQC实验研究

4.1 HQC对氧化应激的影响 郭锦晨等［18］发现，HQC含药血清可能通过升高总抗氧化能力、超氧化物歧化酶（SOD）水平，降低丙二醛（MDA）、脂质过氧化物水平，激活AMPK，直接磷酸化FoxO3a增强其转录活性，改善RA患者氧化应激状态。周巧等［19］发现，HQC可以通过调节氧化应激介导的AMPK/FoxO3a通路，提高抗氧化能力，进而恢复机体免疫稳态。黄旦等［20］发现，HQC可改善AS患者临床症状及氧化应激，其机制可能与激活PPARγ上调AMPK/FoxO3a信号通路有关。

4.2 HQC对免疫炎症的影响 孙广瀚等［21］发现，HQC可能是通过调控粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素（IL）-8、巨噬细胞炎症因子-1β和肿瘤坏死因子受体超家族成员Ⅱ等特异性蛋白质的表达，从而改善急性GA患者炎症状态，提高机体抗炎能力。同时，孙广瀚等［22］细胞实验发现，HQC通过抑制miR-23a-3p，从而上调磷酸酶张力蛋白同源物，抑制心肌细胞生长和炎症反应。

4.3 HQC相关动物实验 葛平等［23］发现，HQC可抑制佐剂性关节炎（AA）大鼠的继发性足肿胀，可以显著减轻大鼠滑膜细胞增生及滑膜组织充血水肿症状，其作用机制与AA大鼠血清的IL-1β、IL-6含量降低有关。江莹等［24］发现，HQC可通过改善佐剂性关节炎大鼠的体质量增长率，改变其外周血中一氧化氮、SOD的含量，增加CD4+T细胞及CD4+/CD8+比例，减轻炎症情况，发挥治疗作用。同时，江莹等［25］发现，HQC组方可以降低AA大鼠血清中IL-8、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）含量，升高脏器指数及血清中IL-10含量，从而发挥对AA大鼠抗炎消肿的作用。

笔者认为，上述实验研究表明，HQC能从不同方面改善痹病的氧化应激、免疫炎症，从而提高机体的抗氧化能力，并恢复机体炎症平衡，可以为临床使用提供一定的指导意义。

5 HQC临床研究

5.1 HQC对GA的影响 范海霞等［26］将80例GA患者随机分为观察组和对照组，每组40例。对照组予西药治疗，观察组在对照组的基础上加用HQC治疗。结果发现，观察组在尿酸（UA）、Toll样受体4（TLR4）阳性比例、红细胞沉降率（ESR）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）、疼痛视觉模拟评分法（VAS）评分、中医症状评分改善方面观察组优于对照组，止痛起效时间短于对照组，且不良反应发生率低于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。纵瑞凯等［27］将60例GA患者随机分为西药对照组和HQC联合芙蓉膏外敷治疗组。结果显示，治疗组能够显著降低炎性指标和TLR4水平，中医证候积分与对照组比较，差异均有统计学意义（P < 0.05）。王桂珍等［28］将92例GA患者随机分为治疗组和对照组，每组46例。对照组口服非甾体抗炎药治疗，治疗组在对照组的基础上加用HQC口服配合芙蓉膏外敷治疗。结果显示，治疗组总有效率优于对照组，ESR、hs-CRP、VAS评分、关节肿胀、TNF-α、IL-10改善显著优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

5.2 HQC对RA的影响 李舒等［29］将60例湿热痹阻型RA患者按照随机数字表法分为治疗组和对照组，每组30例。对照组给予西药治疗，治疗组在对照组的基础上加用HQC治疗。结果显示，HQC联合西药能够有效改善湿热痹阻型RA患者临床症状，其机制可能为通过降低M1型细胞因子，升高M2型细胞因子抑制炎症反应，改善关节症状，提高临床疗效。曹永贺等［30］将62例RA患者随机分为治疗组和对照组，每组31例。对照组予西药治疗，治疗组在对照组的基础上加用新风胶囊（XFC）和HQC治疗。结果显示，治疗组在降低C反应蛋白（CRP）、类风湿因子（RF）水平，及改善焦虑抑郁评分、提高健康状况方面显著优于对照组，差异均有统计意义（P < 0.05）。郭锦晨等［31］将60例RA患者随机分为观察组和对照组，每组30例。对照组采用西医对症治疗方案，观察组在对照组的基础上加用HQC治疗。结果显示，观察组在降低ESR和升高IL-10、SOD、CD36、PPAR-γ、MnSOD蛋白表达方面优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。刘健等［32-33］研究发现，RA患者脾胃虚弱、湿浊内生的本质是炎症免疫失衡、细胞凋亡逃逸，痰瘀互结、脉络阻滞的本质是凝血因子失衡、血管内皮增生。笔者认为，HQC通过健脾通络化湿治本、清热活血止痛治标来治疗RA是高度符合现代分子生物学机制的。

5.3 HQC对AS的影响 黄旦等［34］将60例AS患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组予HQC口服，对照组予以柳氮磺吡啶口服。结果显示，与对照组相比，治疗组BASDAI、hs-CRP、

MDA显著降低，BASDAI50、IL-10、SOD显著升高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

5.4 HQC对OA的影响 王桂珍等［35］将60例OA患者随机分为治疗组和对照组，每组30例。治疗组采用HQC配合芙蓉膏外敷，对照组给予氨基葡萄糖、美洛昔康口服。结果显示，治疗组在VAS、炎性指标、WOMAC降低方面，及SOD升高方面均优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。

陳蕾蕾等［36］将70例OA患者随机分为治疗组和对照组，每组35例。对照组予塞来昔布治疗，治疗组在对照组的基础上加用HQC治疗。结果发现，治疗组在降低炎性指标、WOMAC、VAS评分方面优于对照组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

笔者认为，HQC联合西药治疗痹病可提高临床疗效，能够有效改善痹病炎症水平，还能降低药物的不良反应发生率，对于合并焦虑、抑郁的患者也有一定作用，且HQC联合芙蓉膏外治对痹病急性发作产生的炎症有很好的改善效果，安全性良好。

6 临床数据挖掘

数据挖掘对于临床治疗有重要意义。孙广瀚等［37］纳入274例GA患者，依据是否使用HQC分为单元疗法组和单纯中药组，进行随机行走模型和关联规则分析，结果发现，单元疗法对患者炎性指标的改善效果优于单纯中药内服。孙艳秋等［38］通过将1029例RA湿热证患者进行挖掘，对照组口服XFC，研究组口服HQC联合XFC。结果显示，研究组在降低炎性指标、免疫球蛋白G（IgG）、补体C3、抗CCP抗体、RF方面优于对照组；随机行走分析显示，研究组ESR、IgG在行走正向增长率、改善系数、期望改善值以及随机波动幂率值优于对照组。张先恒等［39］对796例GA合并高脂血症患者进行数据挖掘，依据HQC使用情况，将患者分为观察组329例和对照组467例。结果显示，观察组在甘油三酯（TG）、UA、ESR的改善方面优于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；随机行走分析显示，2组患者ESR、TG、UA的治疗措施与改善有相关性（P < 0.05）。

笔者认为，临床数据挖掘是建立在一定临床实践基础上进行临床数据的收集、处理、统计分析等的方法。数据挖掘现已经广泛用于临床研究，将为医学临床提供一种传统方法研究不能企及新的研究方法。

７ 小 结

治疗风湿痹病的西药繁杂，长期口服不良反应多、易损伤脾胃等［40］，患者多不能耐受或依从性差，长期疗效并不理想［41］。HQC治疗痹病切中“正虚邪实”的特征，既非一味祛邪，又非盲目补虚，而是两者兼顾，符合中医学的“标本同治”理论。对于痹病的治疗不局限于口服药物，中药外敷的外治与内治相结合，既提高了临床疗效，又从侧面体现中医辨证与辨病结合的优势，可为临床提供一种思路。

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收稿日期：2023-02-01；修回日期：2023-03-18