血磷在脓毒症中临床意义的研究进展

路潇，梁璐

(河北大学附属医院，河北 保定 071000)

脓毒症是感染引起的危及生命的临床急危重症，常累及多个器官系统。虽然近年来脓毒症的定义和指南不断更新，但其发病率和病死率仍居高不下，有研究表明，脓毒症患者的ICU病死率为25.8%，住院病死率为35.3%，远高于普通ICU人群[1]。脓毒症依旧是世界范围内所关注的一个主要健康问题，目前对于其发病机制尚未完全明确，但基于其复杂的病理生理过程，有多项研究[2-5]表明，脓毒症在发生发展过程中主要涉及循环、呼吸、血液、免疫等多系统功能紊乱，因此对于脓毒症的早期识别、诊断、预后的判断尤为重要。此前常用降钙素原、C-反应蛋白、白介素-6、血乳酸等指标对脓毒症患者的预后进行判读[6-7]，这些指标往往因为各种因素的影响而缺乏特异性。而脓毒症患者常常出现电解质紊乱，针对这方面的特异标志物大家往往关注不够，本文针对脓毒症中血磷的变化进行综述，以期为今后该领域的研究提供帮助。

1 血磷的正常代谢和调节

1.1 血磷的正常代谢

正常成年人体内约有22 mol(630 g)磷酸盐，约为体质量的1%，其中有85%以羟基磷灰石的形式存在于骨骼和牙齿中，剩余部分分布于其他组织，细胞外液中的磷含量则不足1%。磷酸盐在许多食品中含量很高，尤其是乳制品、肉类和蔬菜。健康成人磷酸盐的平均每日摄入量约50 mmol，但在那些食用大量肉类和乳制品的人群中，磷酸盐的摄入量可能会更高。当磷酸盐以可溶形式存在于肉类中时，其吸收量大于以不可溶形式存在于蔬菜中。磷酸盐在小肠近端主要是空肠被吸收，吸收后的磷以磷酸盐的形式通过细胞膜传输。健康成人每天大约7 mmol(200 mg)的磷酸盐通过唾液、肠道和胰腺分泌物分泌到肠道，其中一些被重新吸收，剩余的则通过粪便排出，总流失量约16 mmol/d，因此净平均吸收量约34 mmol/d，占摄入量的60%～70%，而吸收的磷酸盐又有90%通过肾脏排出。故磷酸盐在肠道的吸收、与骨储备的交换、细胞内和血管间的转移以及肾脏的排泄，这些途径相互协调、相互作用，共同维持血清磷酸盐的正常范围[11-14]。

1.2 血磷代谢的调节

磷代谢通过其调节机制维持血磷处于最佳水平对机体至关重要。生理情况下，血磷主要通过肠道吸收，肾脏排泄，肾小管重吸收，维持血磷的自稳状态。其中甲状旁腺素(parathyroid hormone，PTH)是维持血磷稳态的关键调节器。甲状旁腺的主细胞和嗜酸细胞共同表达分泌PTH，其直接作用于骨骼、肾脏以及小肠，对钙、磷进行调控，从而维持钙磷稳态[15-16]。当血钙减少，刺激甲状旁腺钙敏感受体，促进机体分泌PTH，PTH会刺激破骨细胞，增强溶骨活动，促进骨吸收，加速骨基质溶解，同时释放骨钙和骨磷到细胞外液中，升高血钙和血磷浓度[17-19]。在肾脏中，PTH通过降低磷酸钠协同转运蛋白NpT2a和NpT2c的表达，抑制近曲小管对磷的重吸收，促进磷的肾排泄，维持机体磷酸盐平衡。PTH还可以通过降低NpT2b的膜表达来减少肠道的磷酸盐吸收，从而降低机体的血磷水平[14，20-21]。PTH总的生物学效应是升高血钙和降低血磷。

此外PTH还可以通过严格调控CYP27B1，刺激肾脏α-羟化酶的表达，从而促使25-羟维生素D3[25-(OH)-VitD3]转化为其活性形式1,25-二羟维生素D3[1,25-(OH)2-VitD3]，即钙三醇[20，22]，这是参与血磷代谢的另一个核心角色。1,25-(OH)2-VitD3与靶细胞内的维生素D受体结合，通过调节相关基因表达，发挥其生物学效应。维生素D受体主要分布于肠道、骨和肾。在肠道中，1,25-(OH)2-VitD3刺激钠-磷转运体NpT2b的表达增加，从而增强小肠黏膜细胞对磷的吸收[20]。在肾脏中，1,25-(OH)2-VitD3促进肾近曲小管重吸收磷，使磷从尿中排泄减少，升高血磷。而在骨骼中，1,25-(OH)2-VitD3对骨吸收和骨形成均有影响，一方面，当血钙降低时，1,25-(OH)2-VitD3与PTH有协同作用，增强溶骨过程，使骨钙和骨磷释放入血。另一方面，骨溶解所引起的高血钙、血磷环境又刺激钙磷的沉积和矿化，增强骨形成过程，维持钙磷在血浆中的饱和状态[23-24]。1,25-(OH)2-VitD3总的生物学效应是升高血钙和血磷。

1,25-(OH)2-VitD3、PTH又可以协同调节其他钙磷代谢相关激素的合成和分泌，如成纤维细胞生长因子23(fibroblast growth factor23，FGF23)，是一种作用于肾脏的磷调节因子，由成熟骨细胞表达和分泌[25]。骨细胞、成骨细胞产生FGF23后，与FGFR/klotho结合(这是一种位于肾脏的受体复合物)，发挥其生物学效应，抑制肾脏近曲小管Na-P共同转运体蛋白的表达，从而减少近曲小管对磷的重吸收，进一步降低机体血磷水平[26]。FGF23还可以通过抑制肾脏α-羟化酶的合成和活性，抑制25-(OH)-VitD3在肾脏的羟化，同时还可以促使1,25-(OH)2-VitD3向活性更低的24,25-(OH)-VitD3转化，从而降低活性维生素D的水平。另一方面，活性维生素D的减少又会反向增加FGF23 的合成[26-27]。FGF23的整体生物学效应是抑制活性维生素D的合成以及磷酸盐的肾小管重吸收。

综上所述，PTH、1,25-(OH)2-VitD3、FGF23分别通过对肠道、骨、肾脏等靶器官的作用，共同维持机体血钙、血磷的稳态。

2 脓毒症患者的血磷代谢紊乱

2.1 脓毒症患者的血磷代谢

脓毒症患者多存在电解质代谢紊乱，其中血磷水平的变化是脓毒症常见的代谢变化。低磷血症也被认为是脓毒症的早期表现之一。有研究显示，ICU脓毒症患者的低磷血症发生率高达80%[28]。血磷在氧的运输、能量代谢、调节酶促反应、组成缓冲系统维持体内酸碱平衡等方面均发挥重要作用[8，10]。因此，严重的低磷血症可影响细胞氧化磷酸化过程，累及全身各器官系统，引起一系列的全身性反应，如心力衰竭、呼吸衰竭、心律失常、肌无力、横纹肌溶解、溶血和胰岛素抵抗等[29]。

正常情况下，磷主要由肠道吸收、肾脏排泄。低磷血症的出现可能是由于补充不足、排泄增多以及机体内磷酸盐的再分布紊乱[30]。脓毒症发生低磷血症的原因复杂多样，可能的机制如下[30-31]：(1)营养不良、胃肠功能紊乱是脓毒症患者常见的特征，长时间的磷摄入不足、吸收障碍或是排泄过多，都将导致机体内的磷耗竭。(2)脓毒症患者机体多处于应激状态，内源性儿茶酚胺、糖皮质激素等分泌增多，再加上给予脓毒症患者大剂量葡萄糖或是胰岛素治疗，会刺激碳水化合物代谢，在此过程中，磷酸盐与葡萄糖一起转运到细胞内。(3)脓毒症患者常发生酸碱平衡紊乱，酸中毒可抑制葡萄糖酵解途径，增加血清磷酸盐浓度，加强肾脏排泄，使尿磷增加；而呼吸性碱中毒则可刺激葡萄糖酵解途径，使血磷发生跨细胞膜转移，减少胞外血磷。血磷的跨细胞膜再分布是脓毒症患者低磷血症发生的最主要原因。(4)脓毒症患者早期即可在血清中检测出大量的炎性介质，如白介素-6、肿瘤坏死因子-α等，毒素释放增加与血磷水平下降密切相关，但具体机制尚不明晰。有研究[30]表明，在接受白介素治疗的癌症患者中，肾磷酸盐排泄量很低，可能是因为高白介素导致磷酸盐的内部再分配。

2.2 血磷在脓毒症患者器官功能障碍中的作用

2.2.1 血磷和肺损伤

脓毒症中最常见的肺损伤是急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，其产生的主要机制是白细胞募集、内皮细胞损伤、表面活性剂缺失、氧化应激等。在ARDS患者血清中可见到磷脂的衍生物1-磷酸-鞘氨醇(sphingosine-1-phosphate，S1P)减少，S1P是鞘磷脂代谢产物，具有多种生物活性，其通过与特异性的G蛋白耦联受体即S1P受体结合，诱导各种生理功能[32]。S1P对于维持内皮屏障完整、毛细血管正常通透性起着关键作用。动物实验表明，在肺损伤的动物模型中，静脉给予S1P或S1P类似物，可以减轻肺血管功能障碍，增加内皮屏障的完整性，减轻肺水肿[32-33]。此外有研究[34]表明，脓毒症相关性ARDS患者的PaO2/FiO2比值明显低于非脓毒症相关性ARDS患者的。他们从肺损伤中恢复的时间较长，机械通气的成功率较低，拔管速度较慢。这可能是因为低磷可使机体ATP 生成减少，使呼吸肌收缩无力，加重肺损伤，诱发呼吸衰竭。同时低磷可使肺泡表面活性物质生成减少，引起肺泡闭塞，机体2，3-二磷酸甘油酸(2，3-DPG)耗尽，使氧离曲线向左移动，血红蛋白与氧气的亲和力增加，导致周围组织氧供减少，进一步加重呼吸衰竭，增加撤机失败的概率[29-30]。

2.2.2 血磷和脓毒症性心肌病

脓毒症性心肌病是脓毒症的严重并发症，也是脓毒症高病死率的原因之一。其发生机制主要有能量代谢紊乱、线粒体功能障碍、钙调节异常、氧化应激等，血磷在其中扮演着重要的角色[35]。心脏对ATP的需求量很大，超过5 kg/d，为满足这一高需求，每个心室肌细胞有1/4～1/3被线粒体占据，以产生ATP维持心脏收缩力。当心脏供能不足时，可致心脏收缩功能障碍，影响心脏输出量，加重心力衰竭。据报道，当机体发生低磷时，心肌细胞中ATP的耗竭以及红细胞中2，3-DPG的减少，均会导致心肌病的发生[29]。O’Connor等[36]表明，低磷会引起心肌收缩力的可逆性抑制，在给予低磷血症患者磷酸盐补充后，会使平均心输出量增加，而这种改变与Frank-Starling效应无关。有文章[37]报道，1例严重低磷血症的患者超声心动图显示右心功能不全，当给予磷酸盐补充后，超声心动图恢复正常。因此脓毒症患者发生低磷时，加重心肌损伤。

2.2.3 血磷和凝血功能

脓毒症患者常常伴有凝血功能障碍，脓毒症3.0的诊断标准之一为活化部分凝血酶时间>60 s和(或)血小板减少症。生理情况下血小板在止血、修复受损血管上有着重要的地位。低磷血症可改变血小板的结构和功能，导致血小板功能异常，凝血受损，从而引起皮肤和内脏出血。其主要表现为骨髓巨核细胞增多、血小板数量减少、直径增大、血小板衰老破坏加快、血凝块回缩减弱、血小板中ATP含量减少。如果给予血磷纠正后，这些现象均可消失[38-39]。此外低磷的发生还可以影响血液中的红细胞和白细胞的功能。红细胞膜上的ATP含量影响红细胞膜的变形，低磷血症时，细胞内的ATP合成减少，当其低于正常15%时即可发生溶血；低磷对白细胞的影响则主要表现在粒细胞的机械功能，当血磷降至0.6 mmol/L以下时，白细胞的趋化性、吞噬功能减低，抗感染能力下降[38]。

3 总结及展望

血磷水平在一定程度上可以反映脓毒症患者病情的严重程度，其水平的变化也可以反映机体脏器的受损程度。血磷可以作为预测脓毒症患者预后的指标，严重的低磷血症还可作为脓毒症患者的独立死亡预测因素。早在20世纪70年代，临床上就将血磷用于脓毒症辅助诊断，特别是对于革兰染色阴性菌的感染，同时血磷的升高可能与感染治愈相关。因此需要重视血磷在脓毒症中的作用，早期及时给予纠正，对于改善脓毒症患者预后具有重要意义。但是到目前为止，临床医生往往针对血钠、血钾的变化给予足够重视，对于血磷的变化在临床中的诊断、治疗仍未得到有效的关注。目前仍有观念认为，对于轻中度低磷血症患者无需积极补磷治疗，但事实上应及早积极地予以纠正。脓毒症患者发生低磷血症的原因复杂多样，往往重叠存在，如何更好地认识和干预，还有待更深层次的研究。