舍格伦综合征的危险因素及诊疗研究进展

余子琦 傅 强

舍格伦综合征（Sjögren syndrome，SS）又称干燥综合征，是一种常见慢性自身免疫性疾病，分为原发性（primary Sjögren syndrome, pSS)和继发性舍格伦综合征(secondary Sjögren syndrome, sSS）两类。pSS 除外分泌腺受损外，不伴有其他自身免疫性疾病，sSS 外分泌腺受损同时常伴有其他结缔组织疾病[1]。该综合征主要以唾液腺、泪腺多发性淋巴细胞浸润所致眼干和口干为典型特征。迄今为止，SS 具体发病机制尚未明确，缺乏特异性治疗手段。本文将就SS 常见危险因素及相关高效治疗手段进行综述，以期为临床SS 的预防、诊断和治疗提供实用性参考。

一、舍格伦综合征的诊断

Mariette 等研究表明，SS 的患病率总体为0.29～0.77%，老年人为3～4%，平均发病年龄在50岁以上[2,3]，初始症状出现至疾病确诊其间隔约为6～10 年[4]。SS 经常出现被忽视或误诊等情况[5]，因此，改进诊断方法，提高早期诊断SS 能力具有重要临床意义。Sjögren 国际协作临床联盟提出的分类标准得到美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）批准认可，指出如果存在以下两个或多个现，则可以确诊为SS：①抗Ro/SSA 和/或抗La/SSB 阳性，或类风湿因子（Rheumatoid factor，RF）阳性和抗核抗体（Anti-nuclear immune body，ANA）阳性。②小唾液腺活检阳性，炎症灶评分≥1/4mm2。③眼部染色评分（Ocular staining score，OSS）≥339 的干燥性角结膜炎。

随着诊断技术发展，2016 年综合了美欧共识小组（Us-european Consensus Group，AECG）和ACR标准的检查条目及评分标准的ACR/EULAR 标准[6]（表1）已成为被广泛认可及应用的国际化标准[3]。

表1 ACR/EULAR 标准（2016）

二、SS 的危险因素

SS 发病过程复杂多样，涉及多种因素间相互作用。口干与眼干等临床症状对SS 患者日常生活的影响不可小觑[7]，因而，充分了解及掌握SS 常见危险因素，将有利于SS 的有效预防和控制。

1.遗传

尽管遗传因素与SS 的发病关联始终存在部分争议，但近年来多项研究表明，在SS 患者体内存在部分基因上调，而另外一部分基因下调情况[8]，也正是这些基因的表达水平变化，直接或间接地导致SS发生。

（1）基因

目前，多数相关研究聚焦于先天性和适应性免疫相关蛋白的特定基因，如PT-PN22W 变体[6]或TNFAIP3 基因变体[1]。2016 年Vlachogiannis NI 等通过比较pSS 患者和对照组，证实了PTPN22W*变异能够增加人群对pSS 的易感风险[6]。同年Johnsen 等研究显示，在大多数pSS 相关MALT 淋巴瘤组织中由TNFAIP3 基因编码的A20 蛋白表达量较低，表明pSS 患者淋巴瘤发生与编码淋巴细胞中的蛋白A20的TNFAIP3 功能发生异常有关[1]。伴随着现代基因领域研究技术高速发展，2019 年GSEA 利用加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选出在SS 患者中存在五个相关基因的表达显著增加，包括EIF2AK2、GBP1、PARP12、TDRD7 和PARP14，并 证 实 其 中EIF2AK2 或TDRD7 基因的高表达与SS 炎症反应密切相关[9]。

（2）遗传易感性

研究表明，具有自身免疫性疾病的家族史的人群与普通人群相比,患SS 的风险明显增加[8]，这说明遗传易感性可能在SS 的疾病触发阶段中发挥作用。遗传易感性与主要的组织相容性复合物Ⅱ类基因区域有关，尤其是HLA-DR 和HLA-DQ 等位基因（属于MHCII 类基因组）。已有学者在高加索人、日本人和中国人等不同人群中发现HLA-DR 和HLA-DQ等位基因与SS 之间的强相关性[10]。

2.性激素

SS 的女性患病率显著高于男性（10 倍），且更年期女性（40～50 岁）占多数。研究显示，雌激素、二氢睾酮（Double Hydrogen Testosterone, DHT）、和硫酸脱 氢 表 雄 酮 （Dehydroepiandrosterone sulfate,DHEA-S）可能在SS 的发病过程中发挥重要作用[11]。众所周知，雌激素能特异性地保护分泌腺腺泡细胞免受凋亡，而绝经和更年期缺乏雌激素会特异性地导致外分泌细胞凋亡增加。SaraS.McCoy 等通过研究证实，pSS 患者的雌激素暴露和累积月经周期普遍较低，随着雌激素暴露的增加，pSS 的风险有降低的趋势[12]。Mariette 等发现给予sSS 模型小鼠正常剂量的雌激素，能够有效阻止唾液腺炎的发展[2]。随着研究深入化，Nikolov 等在研究中发现女性绝经期时DHT 和DHEA-S 分泌减少，他们推测SS 的发病可能与雌激素与雄激素比率的差异有关，因而，并不能单独用雌激素水平因素来解释SS[13]。

3.病毒

长久以来，病毒感染被人们认为是SS 的潜在致病诱因。当有遗传易感性且缺乏自身抗体的健康个体感染人类疱疹病毒第四型（Epstein-Barrvirus，EBV）后，可分别激活获得性免疫及先天性免疫[2]诱发机体产生SS。研究者通过小鼠的病毒起始因子动物模型发现，巨细胞病毒感染导能够致SS 样症状的发展。除此之外，包括巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）、人类疱疹病毒-8、人类T 淋巴细胞病毒1 型（Human T-cell Lymphotropic Virus，HTLV-1）、丙型肝炎病毒（Hepatitis C virus，HCV）、和柯萨奇病毒(Coxsackievirus，CV）等在内的多种病毒均被认为是SS 可能的环境诱因[14～16]。

三、治疗

虽然局部应用眼药水及唾液替代品等方法可用于显著缓解临床SS 患者症状，但在个性化药物和治疗已成未来医疗重要趋势的背景下，针对SS 的治疗方案并非单一，目前在临床中，多种治疗方法显示出良好的效果。

1.手术治疗

据报道SS 患者中有5%到10%的患者，会在10到15 年随访中发展为SS 严重并发症，即肿瘤样病变。一般临床上为防止后期出现霍奇金淋巴瘤或未分化癌等恶性肿瘤，给患者带来严重后果，少数重症患者会选择施行局部肿块切除术并连同腺体部分或全切除手术，并在术后定期复查。

2.药物治疗

目前在临床实践中，SS 以药物治疗作为主要治疗方法。①拟胆碱药：毛果芸香碱和西维美林能够增加唾液流速，后者联合人工唾液在改善SS 口腔黏膜病损方面具有显著临床效果。②免疫制剂：免疫抑制剂中糖皮质激素、环孢素、羟氯喹、环磷酰胺和甲氨蝶呤等药物能够显著改善临床SS 免疫炎症反应，且免疫调节剂消退素D1 也能够通过调节Th1/Th2 细胞平衡缓解改善由SS 引起的炎症组织损伤[19]。③非甾体抗炎药：艾拉莫德联合甲泼尼龙片、羟基氯喹、白芍总苷有助于改善pSS 老年患者免疫功能,临床疗效确切[20]。④毒蕈碱激动剂：角鲨稀环氧化酶抑制剂，通过促进外分泌腺分泌发挥功效。⑤单克隆抗体：利妥昔单抗、阿巴西普和贝利单抗也具有一定疗效，是目前最有前景的SS 治疗生物制剂[21]。⑥中药制剂：六味地黄丸、干皂液、毛蕊异黄酮、白芍总苷等都具有较好疗效，其中毛蕊异黄酮与雌激素具有类似保护作用[22]，可改善由雌激素缺乏而引发的SS 相关症状，但仍需进一步验证其安全性及有效性。⑦其它：人造唾液、凝胶、口腔湿润剂、无糖口香糖等在SS 治疗中发挥辅助作用。

3.干细胞治疗

间充质干细胞（Mesenchymal stem cells，MSCs）具有自我更新、多向分化潜能及免疫调节特性，已开拓了SS 治疗新兴领域，但系统性地输入MSCs 难以高效精确到达患者病灶处[23]。MSCs 来源的外泌体（Mesenchymal stem cell -exosomes, MSC-Exos）是由MSCs 分泌的纳米级细胞外囊泡亚型，可在多数体液中找到，具有稳定性高、毒性及免疫原性弱、半衰期长和能穿透血脑屏障等优势[24]，特别是在治疗炎症性疾病中能够发挥强大免疫调节功能。2019 年Li 等人一项研究证明，在人类SS 模型中，使用来源于人脐带MSC 的外泌体可有效缓解眼炎[25]。根尖牙乳头干细胞（Stem cells from apical papilla，SCAP）提取于年轻恒牙根尖牙乳头，具有体外扩增能力强、来源充足、获取无医源性创伤等特点[26]。动物模型实验证实，SCAP 来源的外泌体（Exosomes derived from SCAP，SCAP-Exo），能够显著降低SS 小鼠外周血中Th17/CD4+T 细胞比例及IL-17A 表达水平[27]。尽管外泌体已在潜在的治疗应用中显示出令人满意的结果，但这些治疗效果大多仅在实验阶段观察到，距离大规模临床应用依旧任重而道远。

4.基因治疗

近年来，基因治疗在疾病治疗领域大放异彩，不仅可用于恢复SS 患者受损的唾液腺功能，甚至可用于唾液腺再造。通过基因转导技术将人类水通道蛋白导入唾液腺组织中，能够一定程度上发挥修复唾液腺组织的功效。通过组织工程技术有望在未来创造出具有分泌功能的唾液腺结构[28]，用于进行唾液腺替代。这种唾液腺由分化的唾液上皮细胞组成，这些细胞能够分化形成功能单位，产生唾液并将其输送到口腔[29]，对于改善众多唾液分泌功能障碍SS患者的生活质量无疑具有突破性及永久性治疗意义。

5.患者日常护理

多数SS 患者基本依赖于牙科、眼科医生和风湿内科专家的联合治疗，但并未得到妥善干预[30]，部分是由于患者缺乏良好的依从性，不能维护自身良好口腔健康及配合医师治疗手段。SS 患者唾液腺分泌下降会导致龋齿、牙结石、口腔粘膜炎或牙龈病甚至癌变的发生，从而加速病情恶化，因此，指导患者掌握口腔保健知识将是SS 治疗的重要基础。口腔医生应叮嘱患者定期接受口腔检查及关预防性治疗，以控制菌斑，保持良好的口腔卫生[31]。同时指导患者避免接触刺激口腔组织如干性药物、咖啡因、吸烟和酒精等物质。此外，患者可通过定期喝水及使用毛果芸香碱漱口液以帮助润滑口腔组织，增加唾液流量，缓解唾液分泌不足体征及症状，也有助于平衡口腔pH 值，降低猛性龋、鹅口疮等疾病风险，但应注意提醒患者切勿过量饮水，以防营养丢失或电解质失衡。

综上所述，SS 的发病受到多重因素的影响及驱动，主要包括遗传、性激素、病毒感染等。临床医生应充分了解SS 的症状和体征以及潜在发病机制，以尽可能做到早期和准确诊断。近年来，通过建立动物模型进一步探究SS 确切发病机制，SS 有望在未来得到更为有效的预防及治疗，以达到提高患者口腔健康及生活质量的首要临床诊疗目标。