中医药治疗肾性蛋白尿文献的用药规律的数据挖掘

刘星， 熊国良

（广州中医药大学第四临床医学院，广东深圳 518005）

蛋白尿是指尿蛋白质定量试验大于150 mg/24 h或尿蛋白质定性试验为阳性。健康人尿中蛋白含量极少，一般少于150 mg/24 h，且尿蛋白质定性实验呈阴性。若每24 h尿蛋白定量超过3.5 g/24 h，或大于50 mg/kg（体质量）则被称为大量蛋白尿。蛋白尿根据其产生可分为肾性蛋白尿和非肾性蛋白尿两类。肾性蛋白尿是指因肾脏的一系列病变所产生的蛋白尿。正常的肾小球滤过膜允许分子量＜2 ～4万Da（道尔顿）的蛋白质顺利通过，经肾小球滤过的原尿中的90%以上的蛋白质可被近曲小管重吸收[1]。肾性蛋白尿的产生原因主要是肾小球及肾小管受损。肾性蛋白尿的持续存在，不仅对肾脏组织有着破坏作用，对患者的整个机体也有着不良影响。蛋白尿大量渗出，会导致肾小球压力增大，肾小球动脉硬化萎缩；同时导致肾小管缺氧、缺血，肾小管萎缩及变性。本文所探讨的蛋白尿是指肾性蛋白尿。

中医古代文献中未见与“肾性蛋白尿”对应的病名，现代医家根据患者尿中有大量泡沫，晨起严重且泡沫不易消散等临床表现，将其归为“尿浊”范畴。此外，尚可根据其他伴随症状，如出现腰部酸痛，将其归属于“腰痛”范畴；出现神疲乏力、自汗气短等气虚症状，将其归属于“虚劳”范畴；出现双下肢困重水肿，眼睑浮肿，将其归属于“水肿”范畴；如出现面色口唇色黯，舌有青紫瘀斑，将其归属于“血瘀”范畴[2]。中医认为，肾性蛋白尿的产生是因脏腑功能异常，精微物质丢失所导致。精微物质丰盛时可贮藏于肾，赖脾气之统摄，肾气之封藏，固密于体内；正气虚衰者，脾不统摄、肾失封藏，精微外漏，蛋白质从尿中排出[3]。现代医家多认为，蛋白尿的产生与肺、脾、肾三脏有关，三脏亏虚则肺失通调、脾失运化、肾失封藏，瘀血、湿热、水饮、痰湿等病理产物积聚体内，阻碍气血津液运行，损伤脉络，致使精微物质外泄。

蛋白尿既是肾脏受损的标志，又是加重肾脏病进展的因素，且蛋白尿水平越高，导致肾脏病进展的速度越快[4]。目前对于肾性蛋白尿的治疗，西医多从其原发病着手，采取控制血压、血脂、血糖等措施，以及运用抗凝药物、免疫抑制剂等进行治疗。中医认为，蛋白尿为本虚标实之证，治疗可从肺、脾、肾三脏入手，以健脾补肾为根本，佐以活血化瘀、清利湿热、利水消肿等法，以求标本兼治。现代医家治疗蛋白尿经验丰富，用药组方灵活多变。本研究运用中医传承辅助平台，分析现代医家的用药组方规律，以期为肾性蛋白尿的临床用药及实验研究提供思路与方法。

1 资料与方法

1.1 文献资料来源以中国知网（CNKI）、维普中文科技期刊数据库（VIP）、万方数据库（Wanfang Data）、中国生物医学文献数据库（CBD）为文献数据的来源。检索时间设定为各库建库时间至2022 年8 月。检索策略：选用高级检索，将主题词设为“中医”“中药”“中医药”，与“蛋白尿”“肾性蛋白尿”“尿浊”等关键词进行组合检索。

1.2 文献资料的筛选纳入以下文献资料：（1）文献资料中的患者符合“肾性蛋白尿”的诊断标准；（2）文献类型包括临床疗效分析、名家经验、个案报道等；（3）用药采用内服方剂，且方剂的药物组成、剂量等资料完整。

排除以下文献资料：（1）文献资料中的患者不符合“肾性蛋白尿”的诊断标准；（2）文献类型包括基础研究、实验研究、文献综述等；（3）采用中药注射剂或中药外用治疗；（4）处方资料不完整或者剂量不完整的文献；（5）中医药治疗无效者。

1.3 文献数据的录入与规范将筛选所得文献中的方剂信息整理统计成Excel 数据表，由1名专业的研究员将其录入，并采取双人审核的方式以保证数据的准确性。中药名称、性味及归经参考《中华人民共和国药典》[5]进行规范，如将“麦门冬”规范为“麦冬”，“蝉衣”规范为“蝉蜕”等。

1.4 数据的统计与分析将规范后的数据导入中医传承辅助平台V2.0，选用其中的“统计报表系统”，对录入药物的用药频次、四气、五味进行统计分析； 在“数据分析系统”中选择“方剂分析”，然后在“组方规律”中选择“用药模式”“规则分析”“新方分析”进行药物关联规则、核心药物及新方组合的分析。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果根据文献检索策略，检索得到中药治疗肾性蛋白尿的相关文献2 976篇，排除重复文献484篇，进一步精读全文，最终纳入文献133 篇，涉及方剂152首，中药245味。中药治疗肾性蛋白尿文献筛选的流程图如图1所示。

图1 治疗肾性蛋白尿中医药文献的筛选流程图Figure 1 Flow chart of literature screening for proteinuria treated by Chinese medicine

2.2 药物使用频次分析152 首方剂涉及中药245 味，按照频次从高到低进行排序，使用频次≥10 次的中药共45 味，结果见表1；其中使用频次居前的中药为黄芪、白术、茯苓、山药、山茱萸、丹参、党参、当归、泽泻、熟地黄、益母草等。

表1 治疗肾性蛋白尿中医药文献的处方药物频次≥10次的中药分布Table 1 Distribution of the herbs with the frequency ≥10 times in the prescriptions from the literature of proteinuria treated by Chinese medicine

2.3 性味归经分析245 味中药中，四气分类以温性药为主，其次为寒、平、凉、热；五味分类以甘味药为主，其次为苦、辛、酸、涩、咸，结果见表2。 药物归经以归脾经为主，其次为归肝经、肾经、肺经、胃经等，结果见表3。

表2 治疗肾性蛋白尿中医药文献的处方药物的四气五味分布Table 2 Distribution of the properties and flavors of the herbs in the prescriptions from the literature of proteinuria treated by Chinese medicine

表3 治疗肾性蛋白尿中医药文献的处方药物的归经分布Table 3 Distribution of the meridian tropism of the herbs in the prescriptions from the literature of proteinuria treated by Chinese medicine

2.4 组方规律分析在“用药模式”中将支持度设置为30，置信度设置为0.7，共挖掘得到常用药对14对，结果见表4，其中出现频次居前3位的是“黄芪-白术”“黄芪-茯苓”“黄芪-山药”；高置信度的药物关联规则有“芡实-黄芪”“当归-黄芪”“丹参-黄芪”等，结果见表5；在“规则分析”中得到药物关联网络展示图，结果如图2所示。

表4 治疗肾性蛋白尿中医药文献的处方药物的常用药物模式Table 4 The common herbal patterns in the prescriptions from the literature of proteinuria treated by Chinese medicine

表5 治疗肾性蛋白尿中医药文献的处方药物的关联规则Table 5 The association rules of the herbs in the prescriptions from the literature of proteinuria treated by Chinese medicine

图2 治疗肾性蛋白尿中医药文献的处方药物的关联规则的网络展示图Figure 2 Network graph of the association rules of the herbs in the prescriptions from the literature of proteinuria treated by Chinese medicine

2.5 核心药物及新方组合根据复杂系统熵聚类方法[6]，将相关度设置为6，惩罚度设置为2，得到治疗肾性蛋白尿的核心药物组合14 个，结果见表6；新方组合8个，结果见表7。

表6 治疗肾性蛋白尿中医药文献的处方药物的核心药物组合Table 6 The core herbal groups in the prescriptions from the literature of proteinuria treated by Chinese medicine

表7 治疗肾性蛋白尿的新方组合Table 7 The new candidate prescriptions for the treatment of proteinuria

3 讨论

中医并无“肾性蛋白尿”这一病名，现代医家多将其归入“尿浊”“水肿”“瘀血”等范畴。临床上，蛋白尿的增多往往意味着病情的进展。中医药治疗肾性蛋白尿有较独特的优势。本数据挖掘基于中医传承辅助平台V2.0，对133篇文献中的152 首方剂药物的性味归经、组方规律进行分析，以期探索中医药治疗肾性蛋白尿的用药规律。

3.1 药物频次分析本数据挖掘的药物频次统计分析结果显示，治疗肾性蛋白尿的单味药使用频次居前的药物为黄芪、白术、茯苓、山药、山茱萸、丹参、党参、当归、泽泻等。其中黄芪的使用频率最高。黄芪为补气药，性苦，微温，归脾、肺二经，具有补气升阳、固表止汗、生津养血、利水消肿、行滞通痹等功效，临床上常用于治疗各类虚症。古代医家认为，气是人体内活力很强且运行不息的极精微物质，是构成人体和维持人体生命活动的基本物质之一。气具有推动和调控、温煦与凉润、防御、固摄等作用。气机正常，可推动和调控人体内的新陈代谢，维系着人体的生命活动。气的运动停止，则意味着生命的终止。肾失封藏精气，脾虚不摄精气，则清气下陷，浊气上泛，精微物质下泄，这是目前中医界对蛋白尿发病机制的公认标准[7]。肾气、脾气、肺气亏虚则精微物质不循常道，从小便中排出。黄芪作为补气良药，具有补气升阳、生津养血之功效。气足，则精微物质留存人体，发挥正常的生理功能，不妄加排泄。

现代药理研究表明，黄芪的主要成分包括黄酮类、多糖类、皂苷类及氨基酸类物质[8]，其中黄芪甲苷（astragaloside Ⅳ，AS-Ⅳ）及黄芪多糖（astragalus polysaccharide，APS）是其主要活性成分[9-10]。AS-Ⅳ及APS 具有调节内质网应激、抗炎、减少足细胞和内皮细胞及肾小管上皮细胞凋亡、抑制纤维化进程、调节糖脂代谢等作用。王丽华等[11]认为，蛋白尿的形成与足细胞相关分子的作用及内皮细胞密切相关。足细胞产生的血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血管紧张素原（angiotensinogen，ANG）对内皮细胞的结构和功能的维持起着非常重要的作用。任何原因引起的足细胞功能受损，若导致VEGF 和ANG 通路的障碍，都会影响内皮细胞结构与功能，最终产生蛋白尿[12]。黄芪所具有的AS-Ⅳ及APS 成分具有减少足细胞、内皮细胞凋亡的作用，而足细胞产生的VEGF 和ANG 物质又对内皮细胞有着保护作用，因而可以有效地抑制蛋白尿的产生。在临床实际运用中，中医名家常重用黄芪降低蛋白尿，如张昱采用加味黄芪赤风汤治疗肾病综合征患者，黄芪的剂量从60 g 开始，而后逐步加量至200 g，服用9 周后患者24 h 尿蛋白定量由7.38 g降至0.238 g，随访3个月未见复发[13]。

3.2 药物的性味及归经分析本数据挖掘的药物性味分析结果显示，中医药治疗蛋白尿用药四气中以温性药为主，寒性、平性药为辅。中医学认为，风、湿、瘀等是蛋白尿发生和加重的因素。温者补火助阳[14]，火旺则湿自去，阳盛则热，热可促进血液流通以达活血化瘀之功效。蛋白尿的产生与肾失封藏有关。先天禀赋不足、后天饮食劳倦可致肾失封藏，精微物质从尿液中排出。人体上部为阳、下部为阴，故肾属阴。寒性有滋阴除蒸之功[14]，寒性药物可滋补肾阴，使肾有所藏。五味中以甘味药为主，其次是苦味药、辛味药等。甘能补能和能缓，即具有补益、和中、调和药性和缓急止痛的作用[15]。甘能补气，气能固摄精微物质，减少尿蛋白的排出。苦能泻、能燥、能坚，即具有清泻火热、降逆通便、燥湿坚阴等作用[15]。苦能清热燥湿，祛除人体湿邪，减少蛋白尿的诱发和加重因素。辛能散能行，可抑制瘀血的产生，促进血液流通，阻止瘀血在体内留存。刘宝厚教授运用补阳健肾汤治疗蛋白尿，方中淫羊藿、肉苁蓉、菟丝子性温味甘，在补虚的同时活血利湿，使补而不滞，泻而不虚[16]。国医大师张琪运用清心莲子饮治疗气阴两虚所致的蛋白尿，方中地骨皮、麦门冬、石莲子、黄芩、柴胡等药性寒，皆取其滋肾阴清虚热之效，地骨皮、麦门冬味甘，石莲子、黄芩、柴胡味苦，初诊时患者尿蛋白3个“+”，服药50剂后尿蛋白转阴[17]。

药物归经统计结果显示，中医药治疗蛋白尿的药物以归脾经为主。脾主升清是其生理特性，若脾气虚衰，或被湿邪所困，脾升不足，则水谷精微输布失常，气血的生化和输布受阻，脏腑经络形体官窍失养，出现各种代谢失常的病变，可导致精微物质不循常道而出。脾与肾的关系是先天与后天的关系，肾为先天之本，脾为后天之根，先天与后天相互滋生，补益脾脏则也对肾脏有滋养作用。人体每日摄入的饮食水谷由脾气转化为水谷精微，为化生精微物质、气血等提供充足的原料，故称脾为“气血生化之源”。补脾既可有效减少精微物质的外溢，又可补充流失的精微物质。全国名老中医程丑夫从脾论治蛋白尿，常以升阳益胃汤合升降散为主方，方中党参、黄芪、白术、茯苓皆归脾经，取其健脾益气之功效，临床收效显著[18]。中医药治疗蛋白尿的药物其次为归肝、肾二经。肝喜条达，对全身的生理功能活动等具有重要的调节作用。肝气的的疏通和畅达，与情志活动密切相关。肝气疏通和畅达有助于舒畅情绪。近期国外一项前瞻性的纵向队列研究表明，情绪与肾脏疾病有密切关系，抑郁状态明显者，其肾功能快速下降的风险增加了39%[19]。肝主升发，肝气具有向上升动、向外发散之性，可助精微物质向上输送至全身，不下泻至前阴。肝主疏泄，调畅气机，以气为用，可调节气血津液的运行，使患者无瘀血、痰饮、水湿之患，同时也可调畅精神情志，减少抑郁症发病的可能性。肾性蛋白尿见于各种急慢性肾脏疾病，而肾性贫血为其常见并发症之一，患者多面色无华，口唇苍白。肝主藏血，具有贮藏血液、防止出血之功能，与脾主统血相辅相成，运用入肝经的药物如枸杞子、阿胶等可改善肾性贫血。肾为蛋白尿的主要病变部位。肾主蛰藏，主藏精，若肾失封藏，则精微不循常道而出，成为蛋白尿。江苏省名中医孔薇教授认为，治疗蛋白尿应遵循肾主封藏的生理功能，平补肾阴肾阳[20]。

3.3 药物的关联规则及新方组合分析基于关联规则分析的结果显示，常用药对以黄芪-白术、黄芪-山药、黄芪-茯苓的出现频次最高。白术、山药、茯苓是参苓白术散的常用药物，配合黄芪使用可加强原方健脾益气之功效。黄芪、白术、山药皆为补虚药中的补气药，茯苓为利水渗湿药物。黄芪水煎液具有保护肾脏、消除尿蛋白的作用，白术水煎液具有利尿抗衰老的作用。两药合用，加强其补气升阳、健脾益气、利水消肿之功效。山药具有补脾养胃、补肾涩精之功效，可补肾气，兼能滋肾阴，并兼收涩之性。山药水煎液能有效降血糖，黄芪与山药联用，可加强补肾涩精之功效，并对导致蛋白尿的原发病如糖尿病肾病有着良好的治疗作用。茯苓为利水渗湿药，味甘而淡，甘则能补，淡则能渗，药性平和，既可祛邪，又可扶正，利水而不伤正气，为利水消肿之良药[21]。大量蛋白尿的产生，导致机体血浆蛋白水平降低，血浆胶体渗透压下降，造成肾性水肿。因此黄芪与茯苓合用，可有效减轻蛋白尿导致的肾性水肿。

通过无监督的熵层次聚类分析得到新方组合8 个。新方组合1（白茅根-薏苡仁-土茯苓-萆薢-滑石）中的药物皆具有利尿之效，五药合用，加强本方利尿消肿之功效，且白茅根具有凉血止血之功效，对兼有血尿患者有着显著的疗效。慢性肾病患者多有腰痛之症状，土茯苓与萆薢皆有通利关节之效，两者联用，可有效缓解腰痛。土茯苓与滑石皆有清湿热之效，可有效改善患者口苦、口中黏腻等症状。萆薢与滑石皆有分清泌浊之效，对于小便浑浊这一尿浊主症有着显著的疗效。本方适用于脾虚湿困兼有水肿伴见血尿之证。

新方组合2（白芍-羌活-独活-柴胡-防己）中的羌活、独活、防己皆有祛风除湿之功，可通痹止痛；羌活与独活、柴胡皆可解表。防己可利水消肿，白芍可养血调经，柴胡可补气升阳举陷。本方适用于外感风湿兼有气血两虚之证。

新方组合3（连翘-金银花-桔梗-半边莲）中，连翘、金银花、桔梗皆可利咽止痛，连翘与金银花、半边莲兼有清热解毒之效，连翘与金银花皆有疏散风热之功效，半边莲可利尿消肿。本方适用于外感风热伴有咽喉疼痛兼水肿之证。

新方组合4（党参-葛根-太子参-黄连-鹿角片）中的党参、太子参皆有健脾益气之效，党参同时可养血生津，太子参可补阴生津，葛根可生津止渴、升阳举陷，黄连可清热燥湿，鹿角片可壮肾阳益精血。本方适用于气血两虚伴见口苦等阴虚之证。

新方组合5（桑寄生-鹿含草-千斤拔-牛大力）中的桑寄生、鹿含草、千斤拔、牛大力皆具有滋补肝肾、强腰壮骨之功效，桑寄生兼可利水消肿。本方适用于肝肾亏虚所致的腰腿酸痛之证。

新方组合6（水蛭-僵蚕-地龙-桂枝-蝉蜕）中，水蛭破血通经、逐瘀消癥，僵蚕熄风止痉、祛风止痛，地龙通络利尿，桂枝温通经脉、行水消肿。本方适用于久病血瘀之证。

新方组合7（茯苓-白术-人参-山药-泽泻-牡丹皮）中，茯苓、白术、人参、山药皆有健脾益气之能，茯苓、白术、泽泻皆可利水祛湿，人参生津养血，山药补肾涩精，牡丹皮可活血化瘀。本方适用于脾气亏虚兼有血瘀之证。

新方组合8（白芍-党参-生姜-葛根-太子参）中，白芍具有养血敛阴之功效，党参及太子参可健脾益气，党参尚可养血，生姜可温中止呕，葛根可升阳止泻。本方可用于治疗气血亏虚伴见恶心呕吐之证。

本数据挖掘结果表明，治疗肾性蛋白尿的药物及用药组合以健脾益气、利水消肿为主，兼以益肾疏肝、理气活血化瘀；黄芪为治疗蛋白尿的有效药物；通过数据挖掘出得出的新方组合可为中医药临床治疗肾性蛋白尿提供参考，但其疗效有待进一步的临床实践验证。