糖尿病合并慢性心脑血管疾病患者血糖变异性与心律失常的关系

周泽平 柳景芬

[摘要] 目的 分析不同年齡段2型糖尿病合并慢性心脑血管疾病患者血糖变异性与心律失常的相关性。方法 选取2011年1月至2021年12月丽水市第二人民医院收治的2型糖尿病合并慢性心脑血管疾病患者1242例进行回顾性分析，根据年龄将其分为青年糖尿病组（n=246）、中年糖尿病组（n=386）及老年糖尿病组（n=610），收集所有患者动态血糖及心电图监测结果，采用Eta值及二元Logistic回归分析血糖变异性与心律失常的关系。结果 老年糖尿病组全天血糖标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）、平均血糖波动幅度（mean amplitude glycemicexcursi，MAGE）及最大血糖波动幅度（largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）均明显高于青年糖尿病组及中年糖尿病组，中年糖尿病组LAGE明显高于青年糖尿病组，差异均有统计学意义（P<0.05）；老年糖尿病组房性心动过速（atrial tachycardia，AT）及室性早搏（ventricular premature beat，VPB）发生率明显高于青年糖尿病组及中年糖尿病组，房性早搏（atrial premature beats，APB）发生率明显高于青年糖尿病组，差异均有统计学意义（P<0.05）；中年糖尿病组中，MAGE、血糖高于目标范围时间（time above range，TAR）与心律失常呈正相关（P<0.05）；老年糖尿病组中，葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）与心律失常呈负相关（P<0.05），MAGE、血糖低于目标范围时间（time below range，TBR）与心律失常呈正相关（P<0.05）。结论 积极控制中老年患者的血糖变异性有助于降低严重心律失常的发生风险。

[关键词] 2型糖尿病；心脑血管疾病；血糖变异性；心律失常

[中图分类号] R587.1      [文献标识码] A      [DOI] 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.11.011

Relationship between blood glucose variability and arrhythmia in diabetes mellitus complicated with chronic cardiovascular and cerebrovascular diseases

ZHOU Zeping， LIU Jingfen

Department of Gerontology， the Second People's Hospital of Lishui， Lishui 323000， Zhejiang， China

[Abstract] Objective To analyze the relationship between blood glucose variability and arrhythmia in patients with type 2 diabetes and chronic cardiovascular and cerebrovascular diseases at different ages. Methods A total of 1242 patients with type 2 diabetes mellitus combined with chronic cardiovascular disease admitted to the Second People's Hospital of Lishui from January 2011 to December 2021 were selected for retrospective analysis， and were divided into the young diabetes group （n=246）， middle-aged diabetes group （n=386） and elderly diabetes group （n=610） according to their age. Ambulatory glucose and electrocardiogram （ECG） monitoring results were collected from all patients， and Eta value and binary Logistic regression were used to analyze the relationship between blood glucose variability and arrhythmia. Results The standard deviation of whole day blood glucose （SDBG）， mean blood glucose fluctuation range （MAGE） and maximum blood glucose fluctuation range （LAGE） in the elderly diabetes group were significantly higher than those in the young diabetes group and middle-aged diabetes group. LAGE was significantly higher in the middle-aged diabetes group than that in the young diabetes group （P<0.05）. The incidence of atrial tachycardia （AT） and ventricular premature beats （VPB） in the elderly diabetes group were significantly higher than those in the young and middle-aged diabetes groups. The incidence of atrial premature beats （APB） was significantly higher than that in the young diabetes group （P<0.05）. In the middle-aged diabetes group， the time of MAGE and blood glucose above the target range （TAR） was positively correlated with arrhythmia （P<0.05）. In the elderly diabetes group， the time within the target glucose range （TIR） was negatively correlated with arrhythmia （P<0.05）， and the time for MAGE and blood glucose below the target range （TBR） were positively correlated with arrhythmia （P<0.05）. Conclusion Active control of blood glucose variability in middle-aged and elderly patients can help reduce the risk of severe arrhythmia.

[Key words] Type 2 diabetes; Cardiovascular and cerebrovascular diseases; Blood glucose variability; Arrhythmia

糖尿病是影响心血管健康的重要危险因素，血糖水平增高与高血压患者发生急性心肌梗死后严重冠状动脉病变具有密切关系[1-2]。相较于持续高血糖，血糖变异性对心血管健康的危害更大[3]。但目前血糖变异对加剧心血管疾病进展的发生机制仍未明确，既往认为可能与氧化应激、非酶糖基化、内皮功能障碍及炎症激活等因素有关[4-5]。奚珏等[6]研究证实2型糖尿病血糖波动增加可导致心律失常的发生风险增大。同时，较大的血糖变异性还会导致心电图QTc间期延长及离散度增加，说明控制血糖变异性对改善患者预后具有重要意义[7]。目前国内关于不同年龄段2型糖尿病合并慢性心血管疾病患者血糖变异性对心律失常的影响方面仍然鲜有报道，因此本研究重点围绕该方面进行了研究。

1  资料与方法

1.1  一般资料

选取2011年1月至2021年12月丽水市第二人民医院收治的2型糖尿病合并慢性心脑血管疾病患者1242例进行回顾性分析。根据《中国老年糖尿病诊疗指南（2021年版）》[8]及借鉴2020年Lancet委员会《痴呆预防、干预和护理》[9]中各年龄阶段划分，将年龄<45岁划分为青年期，年龄45～64岁划分为中年期，年龄≥65岁划分为老年期。根据年龄将患者分为青年糖尿病组（n=246）、中年糖尿病组（n=386）及老年糖尿病组（n=610）。纳入标准：①年龄≥18岁；②符合《中国2型糖尿病防治指南（2017年版）》相关诊断标准[10]；③确诊为慢性心脑血管疾病（包括脑血管病、冠心病、外周动脉疾病）；④无糖尿病急性并发症（如酸中毒、高渗性高血糖状态等）；⑤6个月内未使用对心率变异性构成影响的药物（如胺碘酮、普罗帕酮、奎尼丁等）。排除标准：①安装有人工心脏起搏器；②永久性心房颤动或房室传导阻滞；③先天性心脏病、各种原因引起的心肌炎；④合并严重感染、贫血、中重度肝功能障碍以及晚期肿瘤；⑤合并精神病或既往精神病史；⑥甲状腺功能障碍及电解质紊乱者。本研究通过丽水市第二人民医院伦理委员会审批（伦理审批号：20221014-1）。

1.2  方法

1.2.1  临床资料收集  从病历系统中收集并记录全部患者的一般资料，包含性别、年龄、身高、体质量、收缩压、舒张压、病史、合并症、病程等；采集早晨空腹静脉血，送检验科检测空腹血糖、糖化血红蛋白（hemoglobina1c，HbA1c）、总胆固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇（high-density liptein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low- density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、肌酐及尿酸等指標。其中，空腹血糖、总胆固醇、三酰甘油、HDL-C、LDL-C、肌酐以及尿酸均采用罗氏公司全自动生化分析仪（型号：COBAS 8000）检测；HbA1c采用美国伯乐糖化血红蛋白检测仪（型号：D10）检测。

1.2.2  慢性心脑血管疾病定义  ①脑血管病：包含脑动脉硬化、脑血管病性痴呆以及脑动脉盗血综合征。a.脑动脉硬化，存在头痛、头晕、疲乏、记忆衰退、共济失调等症状，无局灶性脑功能损害体征，彩超提示颈内动脉颅外段粥样硬化斑块，CT或MRI提示多发性腔隙灶、皮质下动脉硬化性脑病等；若有短暂性脑缺血发作或脑梗死病史，直接判定为脑动脉硬化；b.脑血管病性痴呆，有血管性脑损伤证据（CT或MRI示脑血管病变、脑卒中病史等），存在显著认知障碍的认知域≥1个，对日常生活独立性构成严重影响，痴呆与血管性脑损伤或脑血管事件有时间关系[11]；c.脑动脉盗血综合征，有肢体轻瘫、眩晕等典型症状，锁骨下动脉盗血时通过数字减影血管造影可观察到椎动脉起始处锁骨下动脉闭塞/狭窄，椎动脉显影对比度降低，严重时可观察到造影剂由对侧椎动脉向患侧椎动脉逆流并流至锁骨下动脉远心端。②冠心病：包含稳定型心绞痛、缺血性心肌病以及隐匿性冠心病。a.缺血性心肌病，存在呼吸困难、心绞痛、心律失常等临床表现，心脏（尤其是左心室）明显扩大，超声心动图观察到心功能不全征象，但因其他器质性心脏病引起心脏血流动力学紊乱而导致的心脏扩大和心力衰竭除外；b.隐匿性冠心病，基本无明显临床症状表现，极少患者可伴出汗、胸闷、胸痛等，动态心电图和（或）心电图运动试验提示仅存在心肌缺血改变。③外周动脉疾病：本研究主要为动脉硬化性闭塞症。

1.2.3  血糖变异性监测  患者原降糖治疗方案入院后维持不变，采用美国美敦力动态血糖监测系统连续监测72h血糖变异性，埋置感应探头于下腹部，1～2h后对探头进行初始化，同时每天输入4次指尖血糖校正，每天测量228个血糖值变化，动态血糖监测记录由内分泌科医师解读，并记录或计算如下血糖变异性参数。①全天血糖标准差（standard deviation of blood glucose，SDBG）：血糖监测过程中测量值的标准偏差；②平均血糖波动幅度（mean amplitude glycemicexcursi，MAGE）：去除所有<1的SDBG的血糖波动后，按照第1个有效波动方向计算血糖波动平均值；③日间血糖平均绝对差（mean of daily differences，MODD）：连续2d内相应测量值相减去绝对值的平均水平；④最大血糖波动幅度（largest amplitude of glycemic excursion，LAGE）；⑤血糖低于目标范围时间（time below range，TBR）；⑥葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）；⑦血糖高于目标范围时间（time above range，TAR）；⑧变异系数：血糖监测过程中血糖最高值与最低值的差值。监测期间患者可正常饮食及日常活动。

1.2.3  心律失常  采用深圳博英BI9800型动态心电图仪进行72h动态心电图监测，记录平均心率、QTc间期以及心律失常的发生情况，心律失常包含房性早搏（atrial premature beats，APB）、室性早搏（ventricular premature beat，VPB）、房性心动过速（atrial tachycardia，AT）、室性心动过速（ventricular tachycardia，VT）及窦性心动过速（sinus tachycardia，ST）等，动态心电图监测记录均由心内科医师解释。

1.3  统计学方法

采用SPSS 26.0统计学软件对数据进行分析和处理，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（）表示，不符合正态分布的计量资料以中位数（四分位数间距）[M（Q1，Q3）]表示，多组比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis H检验，两两比较采用LSD-t检验或Nemenyi法检验；计数资料采用例数（百分比）[n（%）]表示，多组比较采用χ2检验或Fisher精确检验，采用Bonferroni法校正检验水准后再进一步进行两两比较。采用Eta值及二元Logistic回归分析不同年龄段患者血糖变异性与心律失常的关系。

2  结果

2.1  临床特征比较

3组患者年龄、体质量指数、舒张压、糖尿病病程、空腹血糖、HbA1c以及三酰甘油水平比较，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2  血糖变异性指标比较

老年糖尿病组SDBG、MAGE及LAGE均明显高于青年糖尿病组及中年糖尿病组，中年糖尿病组LAGE明显高于青年糖尿病组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3  心律失常相关指标比较

老年糖尿病组平均心率明显低于青年糖尿病组及中年糖尿病组，平均QTc间期明显长于青年糖尿病组及中年糖尿病组，差异均有统计学意义（P<0.05）；中年糖尿病组平均QTc间期明显长于青年糖尿病组，差异有统计学意义（P<0.05）；老年糖尿病组AT、VPB、APB发生率明显高于青年糖尿病组及中年糖尿病组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4  不同年龄段患者血糖变异性与心律失常的关系

中年糖尿病组中，MAGE、TAR与心律失常呈正相关（P<0.05）；老年糖尿病組中，TIR与心律失常呈负相关（P<0.05），MAGE、TBR与心律失常呈正相关（P<0.05），见表4。Logistic回归分析控制合并心脑血管疾病、糖尿病病程、血压、体质量指数、空腹血糖、HbA1c、血脂等混杂因素后，上述血糖变异性指标均为中老年患者发生心律失常的独立影响因素，见表5。

3  讨论

相较于持续性高血糖状态，血糖变异性对糖尿病患者的影响更大[12]。控制糖尿病患者的血糖变异性，降低血糖波动幅度已逐渐成为改善糖尿病代谢和预防相关并发症的新兴治疗靶点[13]。既往关于不同年龄段2型糖尿病合并慢性心脑血管疾病患者血糖变异性的相关研究较少。刘力维[14]研究表明，老年2型糖尿病患者合并心脑血管疾病较常见，而且其SDBG、LAGE明显高于中年患者。本研究结果显示，老年糖尿病组SDBG、MAGE及LAGE均显著高于青年糖尿病组及中年糖尿病组，中年糖尿病组LAGE显著高于青年糖尿病组，提示中老年2型糖尿病合并慢性心脑血管疾病患者的血糖变异性较大，临床中需引起重视。

既往研究报道证实，在2型糖尿病患者中，血糖变异性增加与QTc间期时间延长和QTc离散度增加有关[7]。2型糖尿病合并心脑血管疾病患者中，心动过缓、APB和VPB的发生率较高，尤其是患者夜间睡眠发生自发性低血糖时[15-16]。本研究结果显示，合并慢性心脑血管疾病的老年糖尿病组平均QTc间期显著长于青年糖尿病组及中年糖尿病组，中年糖尿病组平均QTc间期显著长于青年糖尿病组，且老年糖尿病组比青年、中年组更容易发生AT、VPB及APB等心律失常，因此进一步明确血糖变异性与心律失常的关系及其发生机制，对指导临床干预具有重要意义。

国外研究发现，MAGE＞5mmol/L的快速波动可降低心脏电稳定性，导致心房颤动等心律失常的发生率较高[15]。血糖变异性导致心律失常的机制可能包含如下几方面：①血糖波动能够诱导机体出现氧化应激，增加活性氧及氧自由基含量，导致冠状动脉内皮细胞受损，影响心电活动及心肌传导，进而诱发心律失常[17-19]；②血糖波动可上调硫氧还蛋白互作蛋白和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶表达，活性氧水平上升，促使心肌纤维化，其是导致室性心律失常的重要基质[20]；③血糖波动会增高多元醇代谢通路活性，导致自主神经病变，抑制迷走神经及兴奋交感神经，导致心律失常[6]；④血管内皮损伤与炎症反应有关，血糖波动越大机体炎症反应越强，导致氧化应激反应增加，使心肌纤维化及冠状动脉内皮细胞受损加重，进而诱发心律失常[3]。Zhang等[15]研究表明，老年患者的血糖变异性更大，更容易发生心律失常。本研究结果显示，中年糖尿病组中，MAGE、TAR与心律失常呈正相关；老年糖尿病组中，TIR与心律失常呈负相关，MAGE、TBR与心律失常呈正相关。进一步Logistic回归分析也证实上述血糖变异性指标均为中老年患者发生心律失常的独立危险因素，说明中老年2型糖尿病患者血糖变异性越高，心律失常的发生风险越大，特别是年龄≥65岁的老年患者。

综上所述，中老年（特别是老年）2型糖尿病合并慢性心脑血管疾病患者血糖变异性比青年患者更高，而且与心律失常有明显相关性，积极控制中老年患者的血糖变异性有助于降低严重心律失常的发生风险。

[参考文献][1] 中国心血管健康与疾病报告编写组. 中國心血管健康与疾病报告2020概要[J]. 中国循环杂志， 2021， 36（6）： 521–545.