癫痫视网膜病变的最新研究进展

施倩茹,冯红选

癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病,是由多种原因导致的脑部神经元高度同步化异常放电所致的临床综合征,临床表现为伴/不伴有意识障碍的不自主的四肢抽搐、肢体麻木等运动症状。流行病学调查[1]显示,目前全世界约有6500万的癫痫患者,其中中国约占17%,以男性居多。癫痫的反复发作影响患者身体健康、社会行为、经济条件等不同方面[2],大多数患者症状经抗癫痫药物治疗后可控制,亦有约三分之一的患者发展成难治性癫痫,需要外科手术治疗[3]。目前难治性癫痫是癫痫领域研究的难点和重点。由于缺乏高敏感性和特异性的研究方法,对于难治性癫痫的早期诊断具有很大挑战。因此早期预测和识别可能对手术治疗和控制癫痫发作至关重要。

视网膜生物学标志物作为一种新的诊断工具,可能有助于克服对侵入性检查和组织病理学标本的需求,并提供随着时间的推移对个体进行纵向监测的机会。与病理以及脑影像相比,视网膜具有无创、无辐射等优点。视网膜功能学检查,主要是视网膜的电活动以及评估视觉通路的完好性,但容易受多种因素的影响。形态学检查主要是利用光学相干断层扫描(OCT)以及临床常用的共焦激光扫描。OCT评估了视盘周围视网膜神经纤维层(RNFL)的厚度和体积,是目前应用的一种简单、客观、分辨率高的一种对RNFL量化的技术。一项研究[4]发现,与药物控制良好的患者相比,RNFL变薄更容易发生于耐药性癫痫患者,这提示RNFL变薄可能是癫痫中耐药性和脑容量的潜在生物学标志物。越来越多的研究[4-9]证实,视网膜的变化可以用来识别神经系统推行性疾病如Alzheimer’s病、帕金森病、多发性硬化、精神分裂症、肌萎缩侧索硬化和癫痫等其他疾病中的CNS异常。视网膜和大脑是共同的胚胎起源,而视网膜具有包含灰质的不同层。RNFL可能是脑部疾病的可量化生物学标志物。但目前关于癫痫患者RNFL的研究较少。

大脑与特定的感觉器官相连。从眼睛来看,从外界接受到的信息到达前脑视觉皮质的特定神经元,眼睛提供了一个独特的大脑之窗;视网膜是覆盖在眼睛内表面的感光神经组织,被认为是大脑其中的一部分延伸[10]。视网膜是CNS的一个功能单元,将光信号转换成神经冲动,通过视神经的轴突与大脑物理连接。而且构成视觉系统基础的复杂突触连接早已被人所知[11]。尽管其形态不同,但视网膜神经节细胞(RGC)和神经元在解剖上是相似的。二者都由细胞体、树突和轴突组成。由于RNFL包含RGC的无髓轴突,使用OCT评估RNFL厚度是一种测量前视觉通路和CNS轴突完整性的一种常用方法,其具有分辨率高和高速的光谱域。OCT广泛用于视网膜和视神经疾病的治疗,使用OCT可以客观、无创的的测量RGC和RNFL的厚度。

癫痫是一种网络障碍性疾病,在癫痫病灶以外的癫痫综合征中可以看到广泛的结构变化[12]。近期研究[13-20]表明,癫痫与视网膜损害可同时出现,部分癫痫患者也引起一系列视网膜病变。本文旨在对研究癫痫与视网膜损害的关联性、发病原因、视网膜损害的病理改变、治疗策略等进行阐述,以期对癫痫与视网膜损害有进一步了解,从而对减少甚至预防癫痫所引起的视网膜损害提供相关依据。

1 癫痫与视网膜损害的关联性

研究[13-20]表明,在许多疾病中,癫痫与视网膜损害常常同时存在。这些表现在与遗传性相关的神经发育退行性疾病中尤其多见。例如在神经元蜡样脂褐质沉积症的CLN2、CLN10类型中发现患者具有癫痫以及视力减退甚至丧失的表现[13]。在对Joubert综合征的探索中,研究者[14]发现该疾病有癫痫发作、癫痫猝死以及视网膜营养不良、眼球运动异常等临床表现;吡哆醇-5′-磷酸(P5P)缺乏症所导致的P5P依赖性癫痫也出现了视盘苍白、可逆性视网膜病变等眼部病变[15]。James等[16]通过对非洲爪蟾蝌蚪的神经发育障碍模型的研究发现,暴露于丙戊酸下的自闭症谱系障碍会导致癫痫易感性增加、视顶叶在感觉处理和感觉运动整合方面存在发育异常。EAST综合征与KCNJ10基因突变相关联,其临床表现也包括癫痫发作、视网膜病变[20]。

2 癫痫患者视网膜病变的病因

视网膜与CNS关系紧密,癫痫为CNS相关疾病,其发病机制与视网膜损害存在一定联系。研究[21]表明,钙通道四聚化结构域蛋白7(KCTD7)基因是进行性肌阵挛性癫痫的相关基因,该基因的突变与缺失会导致此类癫痫发生,而KCTD7在视网膜双极神经元中发挥驱动血管模式的作用,对视网膜神经元有保护作用,KCTD7的缺失导致成人视网膜血管网络模式缺陷,双极细胞增加,血管分支增多,从而引起视网膜功能缺陷。同时,也有研究者[22]发现Prickle 1的错义突变与进行性肌阵挛性癫痫有关,正常Prickle 1细胞的减少会增加癫痫易感性,引起视网膜中光感受器的发育成熟缺陷。相应地,特异性内皮细胞TSPAN蛋白12可促进血管形态发育和血-视网膜屏障生成与维持,TSPAN蛋白12的丢失失活会引起癫痫等CNS疾病发生,使血-视网膜屏障的NDP/F2D4信号受损,导致视网膜病变甚至失明[23]。目前从分子生物学角度对癫痫视网膜病变发病原因进行分析的研究十分有限,需要更多进一步的研究来探索其发病机制。

在癫痫中看到的视觉改变可能与疾病的过程或治疗中使用的抗癫痫药物有关。视觉障碍是许多抗癫痫药物的常见不良反应。非特异性视网膜和神经毒性视觉异常通常与抗癫痫药物过量或长期使用有关,主要包括复视、视力模糊和眼球震颤等。一项观察接受抗癫痫药物对视野影响的研究[24]结果显示,与健康对照组比较,接受抗癫痫药物治疗癫痫患者的颞上象限神经节细胞复合体和平均象限RNFL厚度测量值明显降低。癫痫病程较长的治疗组中央黄斑厚度明显变薄。抗癫痫药物氨己烯酸(VGB)的药物毒性会引起视网膜损害[25],VGB通过使GABA转氨酶不可逆性失活,阻止GABA代谢,有效地增加CNS GABA水平从而治疗癫痫发作,但GABA水平的升高会干扰眼内正常细胞代谢过程导致眼部线粒体选择性自噬功能失调以及相关表达基因失调[26]。VGB视觉损伤的表现有复视、眼球震颤、周边视野丧失、色觉异常、视网膜异常、视神经苍白、视觉电生理变化、对比敏感度降低、眼部血流减少等。VGB相关视野丧失的纵向研究[27]表明,这些视野丧失的永久性的,即使在停药后仍然存在,继续随访未发现进行性丧失的证据。丙戊酸钠(VPA)是一种长期用于治疗癫痫和双相情感障碍的一种药物。VPA短期治疗后色觉缺陷已被证实,并且有研究[28]证实VPA和奥卡西平诱导的RGC层的体内组织病理学变化,发现VPA导致RGC萎缩而没有显著的RGC损失,而奥卡西平治疗对RGC的结构和熟练产生了明显的负面影响,并认为色觉缺陷是由于VPA所致神经节细胞丢失有关。关于左乙拉西坦对视网膜的影响研究[29]显示,左乙拉西坦单药治疗对小儿癫痫患者眼组织无明显功能或形态学改变。尽管服用拉莫三嗪的癫痫患者存在剂量依赖性的视网膜毒性,但在接受拉莫三嗪治疗的患者中没有遇到不可逆的视野缺损[30]。

此外,也有研究者[31]发现视网膜神经退行性改变与抗癫痫药物的耐药性相关,耐药性可作为RNFL厚度边界衰减的或异常变薄的重要独立预测因子出现。而一项对于高同型半胱氨酸血症的研究[32]也表明高同型半胱氨酸血症通过促进氧化应激所诱导的血管炎症、血管功能障碍和细胞毒性作用引起癫痫、眼部疾病等相关临床表现,同型半胱氨酸浓度的升高也是视网膜血管卒中疾病的重要危险因素。部分电解质参与的电压门口离子通道也参与了癫痫视网膜病变的发病原因,Cav2.3电压门控钙离子通道与红藻氨酸诱发的癫痫有关,而内源性微量金属离子(Cu2+、Zn2+等)可通过占据门控模块上的变构结合位点从而干扰电压依赖性门控,这些微量金属离子对通道的基因消融以及药理抑制会选择性增强视网膜电图b波的晚期成分,从而改变视网膜神经传递,对视网膜内部信号传导起一定作用[33]。但是,相关物质具体的作用机制仍有待更科学、大样本的临床研究。

3 视网膜损害的病理改变

癫痫相关视网膜损害的病理改变是有差异的,这与损伤的严重程度、损伤部位以及损伤时间息息相关。癫痫所致的视网膜病变主要以RNFL改变为主,RNFL的变薄、异常增厚都在相关研究中被报道。Gonzalez等[34]研究26例遗传性全面性癫痫患者与26名相应的健康对照者之间的RNFL,利用OCT测量其厚度,结果显示,遗传性全面性癫痫患者乳头周围的RNFL明显薄于健康对照者,且以上、下两个象限差异显著。而Balestrini等[5]对耐药性相关癫痫患者与健康对照者之间的RNFL进行横断面队列研究,结果表明癫痫患者的平均RNFL厚度和各象限厚度均显著低于正常对照组,且RNFL的变薄与癫痫持续时间、智力残疾和耐药性显著相关。此外,Sergott等[25]在研究VGB治疗难治性复杂部分性癫痫成人患者时,评估91例符合要求的使用VGB的癫痫患者在用药前以及用药1、3、6、9、12个月后的RNFL情况,结果表明32%患者在基线时有RNFL的异常变薄。同时,Moseng等[35]研究VGB视野毒性与RNFL的影响,将研究对象分为有VGB暴露的癫痫患者、无VGB暴露的癫痫患者、健康对照者三组,利用OCT测量RNFL,结果表明VGB导致的持续性视野丧失与神经节细胞或神经纤维萎缩所引起的乳头周围RNFL减少相关。相反,Gomceli等[36]通过将53例青少年肌阵挛性癫痫患者分为有光阵发性反应(PPR)组和无PPR组,利用OCT对其RNFL进行测量后发现,有PPR组患者右眼和左眼上象限的RNFL明显高于对照组,且黄斑厚度变薄、脉络膜厚度明显增加。Sergott等[25]的研究显示使用VGB后平均RNFL厚度变化也出现显著增加,但临床意义尚未明确。

除此之外,癫痫也会引起眼部相关视觉障碍例如视力异常、视野损失等,严重者甚至导致出血性视网膜病变。VGB类的抗癫痫药物会引起视野毒性损害。Sergott等[25]研究表明,VGB相关视野丧失改变以及视野收缩发生于周围(超过中央30°视野)并向中央进展,同时伴有视力模糊等异常视觉改变。相似的是,Moseng等[35]研究VGB持续性视野缺损与RNFL的关系发现,VGB暴露的癫痫患者有周围视野缺损并逐渐进展至中央,VGB也可导致无症状以双侧、同心圆、鼻腔狭窄为主的视野缺损,且与停药无关。

4 治疗策略

癫痫与视网膜损害关系紧密。研究[37-38]表明,部分抗癫痫药物的正确使用对预防癫痫视网膜病变有一定作用。抗癫痫药物VGB与视力缺陷相关,VGB常用于治疗部分难治性癫痫以及婴儿痉挛,通过控制VGB的治疗时间可以减轻视网膜损害程度,Westall等[37]研究146例婴儿癫痫患者(其中30例受VGB治疗)视网膜损伤的危险因素,结果表明随着VGB治疗时间的延长,患者视网膜电图振幅降低,VGB开始治疗6个月和12个月后,分别有5.3%和13.3%发生VGB诱导的视网膜损伤,因此将VGB治疗时间减少到6个月将减少婴儿癫痫患者患VGB相关视网膜损伤的患病率。而在一项N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)兴奋性毒性模型[38]中监测到了VPA的神经保护作用,NMDA诱导的视网膜变性在VPA处理的视网膜中受到抑制,VPA通过刺激视网膜中的Müller胶质细胞中原肌球蛋白受体激酶B后,使脑源性神经营养因子上调从而降低了RGC的死亡,揭示了VPA的视网膜神经保护作用。

此外,部分研究[26,39-40]表明,癫痫相关视网膜病变可通过某些拮抗抑制剂和人体自身存在的保护性氨基酸来延缓进程,从而减轻损害。GABA相关的Rrag基因和mTOR信号的增强在VGB相关的眼部损害中被发现,这为临床前评估mTOR抑制剂作为一种潜在的缓解VGB诱导的眼部毒性提供了治疗策略[26]。在一项研究光诱导的视网膜变性(LIRD)小鼠模型[39]中,LIRD诱导的异常神经发生在视黄醇脱氢酶敲除的小鼠和醛脱氢酶抑制剂中被部分削弱,这说明维甲酸X受体拮抗剂可完全阻止异常神经发生,并可能为减轻视网膜重构提供潜在的治疗靶点,从而促进致盲疾病和其他神经退行性疾病如癫痫等的改善。而牛磺酸作为参与细胞体积调节的有机渗透物,对于光感受器、视网膜的发育至关重要,牛磺酸的减少会导致视网膜电图振幅明显进行性下降。光感受器和视网膜色素上皮的严重退行性改变,通过静脉注射补充牛磺酸可一定程度逆转该损害,并且在癫痫动物实验[40]中也证明牛磺酸具有一定的抗癫痫作用,将其应用于有视网膜损害的癫痫患者中也许会有更好的疗效。

5 小结

综上所述,癫痫与视网膜损害在多种疾病中同时存在,而癫痫相关视网膜损害主要与抗癫痫药物的应用以及相关基因或蛋白递质变异有关,视网膜病理改变可表现为RNFL厚度的变薄或异常增厚,视力与视野的缺陷及改变、出血性视网膜病变等,通过限制VGB的治疗时间、使用牛磺酸、丙戊酸、mTOR抑制剂等治疗或许可以改善癫痫相关视网膜损害,这为临床上进一步揭示癫痫与视网膜损害相关疾病提供了支持依据并提出可能的治疗方案。当然,针对癫痫引起视网膜病变具体机制尚不明确,需要今后更加深入的研究去探索。