造血干细胞核辐射损伤发生机制及防治新认识

王军平

陆军军医大学军事预防医学系全军复合伤研究所，创伤、烧伤与复合伤国家重点实验室，重庆 400038

Email：wangjunping@tmmu.edu.cn

近年来，核威慑、核泄漏等危机事件倍受关注，更多社会目光聚焦到辐射损伤防护这一重大公共卫生问题上。骨髓是辐射损伤的主要靶器官之一，短时间内受照剂量超过一定阈值（＞1.0 Gy）即可引起明显的骨髓造血系统损伤。大剂量辐射还可导致造血细胞数量显著减少，从而引发机体出血、感染甚至死亡。造血干细胞（hematopoietic stem cells，HSCs）是造血种子细胞，其损伤是骨髓造血功能衰竭的发生根源[1]。因此，深入研究核辐射对HSCs的损伤特点、损伤机制及调控策略，可为辐射损伤防护和临床治疗提供新的思路。

正常生理条件下，骨髓中大部分HSCs 均处于静止状态，这不仅有助于保持其长期自我更新的潜能，也能提高其抵抗外源性应激的能力，从而维持造血稳态[2]。正是基于这种特性，相较于增殖活跃的造血祖细胞而言，HSCs 对电离辐射并不很敏感。全身受到辐射后，正是由于HSCs 能快速地增殖与分化，使骨髓造血功能得以恢复和重建。但是当骨髓受到大剂量电离辐射时，HSCs 不仅会出现一定程度的辐射损伤，其稳态也会发生明显失衡，导致HSCs 数量减少甚至枯竭，最终引起骨髓造血功能衰竭[1]。不仅如此，电离辐射还可产生远期效应，主要表现为HSCs再生能力下降、淋巴系分化减弱以及髓系偏向分化增强，从而引发机体长期贫血、反复感染等，并增加髓系白血病发生的风险。有数据显示，切尔诺贝利核事故发生后，因慢性辐射损伤而死亡的人数远远大于急性辐射损伤死亡的人数[3]。此外，局部照射对远端骨髓造血组织也可产生慢性辐射损伤效应，这在临床肿瘤放疗患者中尤为多见，应当引起临床医师的充分重视。

电离辐射作为一种高能量辐射，可直接破坏DNA 结构，导致受照射的细胞出现碱基突变、单链断裂和双链断裂等损伤情况，其中DNA 双链断裂是最为严重的损伤形式。同时，射线也可使水分子激发和电离，产生大量活性氧，间接造成DNA损伤。HSCs 内存在一系列应激反应机制，一旦DNA 发生损伤，可迅速激活关键的应答分子共济失调毛细血管扩张突变基因（ATM），以启动下游信号级联反应，即DNA 损伤反应，进而通过细胞周期阻滞、DNA 损伤修复等途径促进HSCs 存活，或诱导受损过重的HSCs 进入凋亡程序[4]。辐射诱导的活性氧水平升高会导致脂质过氧化，进而导致HSCs 发生铁死亡[5]。此外，线粒体作为辐射最敏感的细胞器之一，射线诱导HSCs 线粒体的损伤作用及机制也受到了普遍关注。研究结果表明，辐照后由于线粒体能量代谢功能发生紊乱，使细胞内各种代谢产物的水平发生异常，导致HSCs 表观遗传状态发生改变，从而影响HSCs 的自我更新和分化能力，如线粒体的中间代谢产物2-羟基戊二酸过度累积可导致DNA 高度甲基化，以抑制HSCs自我更新基因的表达[6]。其他方面如骨髓微环境受损、衰老进程加速等也可导致HSCs 自我更新及淋巴系分化能力减弱、髓系分化增强。因此，靶向调控HSCs 铁死亡、线粒体能量代谢、表观遗传状态、骨髓微环境等有望成为辐射损伤防治的新策略。然而，由于HSCs 群体存在高度异质性，不同亚群的细胞状态、分化潜能、辐射敏感性、基因表达调控等方面均存在显著差异，这也大大增加了研究的难度和复杂性。但随着单细胞测序、表观组学、蛋白质组学、代谢组学等相关技术的不断更新迭代，逐渐摆脱了过去技术落后对HSCs 研究的限制，加深或革新了对HSCs 的相关认识，使突破大剂量辐射损伤防治的瓶颈成为了可能。

基于近年来的研究，笔者对本领域的发展提出了几点展望：（1）利用新兴分子生物学技术，绘制并完善大剂量辐照后不同时间点骨髓HSCs 的基因表达及代谢图谱，阐明辐射诱导HSCs 损伤及稳态失衡的效应及特点；（2）系统全面地分析大剂量辐照后骨髓HSCs 中的关键分子和信号网络变化，多角度揭示辐射诱导骨髓HSCs 池枯竭的发生机制，以进一步深化研究者对造血功能衰竭的认识；（3）积极推动针对HSCs 损伤修复的抗辐射新药研发，帮助制定相关干预措施及方案，更加科学地指导临床进行急性放射病防治。