脊柱转移瘤治疗决策系统的研究进展

于文龙，丁 兴，王 韬，薛瑞瑞，童正一，杨燕萍，莫 文，尹萌辰，2*，马俊明*

1.上海中医药大学附属龙华医院骨伤科，上海 200032

2.海军军医大学长征医院骨科，上海 200003

脊柱转移是恶性肿瘤晚期常见并发症，约占骨转移瘤70%［1-4］。可造成椎体病理性骨折、脊柱畸形和脊髓、神经压迫，导致疼痛、神经功能障碍甚至瘫痪［5-6］。脊柱转移瘤（SM）的治疗目标是通过减轻疼痛、解除神经压迫和恢复神经功能改善患者生活质量［7-9］。近年来，随着医疗技术的进步和抗肿瘤药物的应用，患者的生存率大幅提高；同时，立体放射外科手术、微创外科技术等新型治疗手段在SM姑息治疗过程中疗效显著。为弥补预后评分系统不能直接指导治疗的缺陷，多学科协作、多疗法模式的综合性治疗系统应运而生。综合性系统基于多学科协作，综合考虑了脊柱稳定性、肿瘤组织学、放射学、神经功能和全身系统治疗等因素，覆盖了诊断、预后评估、治疗及康复过程［9］。这些治疗决策系统各自具有侧重点，治疗方式的选择也有着不同标准。因此，一个合适、权威和完善的SM 治疗决策系统对治疗方案的制订和医疗效益的提升有重要意义。笔者通过查阅SM 治疗的相关文献，纳入基于肿瘤治疗原则和脊柱外科手术开发的SM 治疗决策系统进行分析，包括NOMS、LMNOP、MONP 及《荷兰脊柱转移瘤临床管理指南》，以期为SM 的诊治提供思路。

1 NOMS 治疗决策系统

NOMS 治疗决策系统由Bilsky 等［10］于2006 年提出，该系统包括4 项内容：①神经功能状态（N），主要评估硬膜外脊髓压迫和/或神经根压迫的程度；②肿瘤学特点（O），取决于肿瘤组织的放射治疗敏感性和对现有治疗手段的反应性；③脊柱的稳定性（M），依据疼痛和影像学结果判定；④系统疾病（S），包括肿瘤全身发展的程度和其他合并症。NOMS 系统首次将脊柱稳定性作为单独考虑因素，用以指导手术方案，同时强调了硬膜外脊髓压迫（ESCC）的治疗紧迫性，严重脊髓压迫的患者需要进行紧急手术或放射治疗。对于淋巴瘤、骨髓瘤等放射敏感肿瘤，建议使用外照射放射治疗（EBRT），而对于放射治疗敏感性较弱的肿瘤，如肉瘤、黑色素瘤和胃肠道肿瘤，图像引导下调强放射治疗（IG-IMRT）结合手术治疗是最佳方式。Patchell等［7］的研究发现，与单纯放射治疗相比，手术结合术后放射治疗的患者在行走恢复率和生存率方面均有所提高，说明了NOMS 框架中的手术与放射治疗结合具有可靠疗效和决策可行性。Hubertus 等［11］依据NOMS 标准对238 例接受手术治疗的SM 患者进行回顾性研究，结果显示，单一学科临床决策下患者采用不同手术策略后并发症显著不同，凸显了NOMS 决策系统在治疗策略优化方面的重要临床意义。由于医疗技术的限制，该系统在决策前生存评估、手术方案优化、脊柱稳定性评估、血管栓塞和骨保护方面存在一定的缺陷。尽管如此，NOMS 系统首次为手术、放射治疗及靶向治疗等技术的集成提供了可行方案并建立起一个通用性框架，后续出现的新型治疗手段和技术可以在此框架的基础上填充完善，这为SM 多学科协作治疗模式的推广作出了重要贡献。

2 LMNOP治疗决策系统

LMNOP 治疗决策系统由Paton 等［12］于2011 年提出，包括6 个考虑因素：肿瘤侵犯位置（L）、脊柱稳定性（M）、神经功能状态（N）、肿瘤学特性（O）、患者身体状态、预后和对先前治疗的反应（P）。该系统将手术入路与疗效的研究进展纳入框架，建议对寰枢椎及T2～5节段病变行后路手术；肿瘤累及C3～6节段时建议采用前路手术；C7～ T1、T6～ L5前后入路手术均可取得良好疗效［13-14］。Paton 等［12］认为，多节段受累、严重不稳定患者的最终手术方式应根据术者的经验和喜好决定。此外，LMNOP治疗决策系统更新了微创手术的相关建议，经皮椎体成形术（PVP）、经皮椎体后凸成形术（PKP）操作简单，可有效缓解疼痛，有利于放射治疗和系统治疗的接续［15］。2010年脊柱不稳定性评分量表（SINS）［16］的开发使脊柱稳定性的分级更加明确，在此基础上，LMNOP 治疗决策系统建议潜在不稳定患者行微创手术治疗；不稳定患者需要采用内固定恢复脊柱稳定性；减压手术对严重神经功能障碍者疗效甚微，建议通过非手术治疗改善生活质量。肿瘤学考虑因素新纳入了肿瘤类型，根据肿瘤生长速度将其分为缓慢生长、中等速度生长和快速生长3 类，该因素与患者预后高度相关［17］。LMNOP 治疗决策系统对患者的全身状况、营养和血液学状况（例如化疗患者伴随的骨髓抑制）、化疗或放射治疗效果等因素进行评估，有利于预后生存期的准确判断和治疗方案的优化。评估患者的一般状况可有效规避严重骨质疏松、凝血功能差、合并症等带来的不良手术结果，提高临床治疗的有效率和安全性。相同于NOMS，LMNOP 决策系统未能纳入决策前生存评估、血管栓塞和骨保护，但通过对NOMS提供的通用性框架进行更新，该系统优化了考虑因素，重视了系统治疗效果和反应，更明确地评估了肿瘤侵犯的位置和程度，这种转变增加了患者生活质量在治疗决策时的权重，提高了医疗效益。

3 MNOP 治疗决策系统

MNOP 治疗决策系 统由Spratt 等［18］于2017 年开发，该系统通过评估SM 患者的一般情况、疾病负荷和治疗方案有效性，然后综合脊柱稳定性（M）、神经功能（N）、肿瘤学（O）因素制订出最佳的治疗方案（P）。脊柱肿瘤研究小组结果问卷（SOSG-OQ）评分量表和患者自我结局报告系统（PROMIS）的开发使用促进了临床学者对SM患者健康相关生活质量的高度关注［19-20］。因此，MNOP 决策系统开发者认为任何治疗方案的获益都应与患者的治疗风险和疾病负担相平衡，该框架纳入了治疗前生存评估环节。该环节中，MNOP决策系统通过体能状态（KPS）评分、全身疾病负荷、整体疾病控制、系统治疗效果4个方面评估疗效，对于KPS评分≤40分或预期生存时间≤2个月的患者，通过药物和常规放射治疗来缓解疼痛，给予临终关怀；当KPS评分＞ 40分且预期生存时间＞ 2 个月时，给予全身多发转移、肿瘤无法控制且系统治疗无效的患者临终关怀，其余患者纳入MNOP 系统制订最佳治疗方案。脊柱不稳定是独立手术指征，未及时干预可能造成严重的神经损伤，该部分患者通过脊柱肿瘤稳定性评分（SINS）量表评估，同时Spratt 等［18］强调临床中应最终由脊柱外科专家来确定脊柱不稳定程度。2011年，Fourney 等［21］对30 例SM 患者进行SINS 量表评估，其中对潜在不稳定或不稳定病变的敏感度和特异度分别为95.7%和79.5%，表明该量表具有良好的信度与效度。在预测SM 放射治疗后椎体压缩性骨折方面，SINS 量表同样具有中等准确度和高度可靠性［22］，增加临界值和修改域可能会提高预测诊断性能。此外，脊柱转移患者预后指数（PRISM）模型显示，脊柱外转移性疾病存在和涉及的器官数量与脊柱立体放射外科手术（SRS）后的总体生存率高度相关［23］，该研究为MNOP决策系统制订了更细致的脊柱功能和结构评估算法。相同于NOMS 系统，MNOP 系统采用了脊髓压迫分级评估神经功能，急性ESCC 是紧急手术指征。MNOP 系统的肿瘤学评估由放射治疗敏感性、反应性和血供3 个重要因素构成。敏感性主要影响放射治疗类型的选择（传统EBRT 或脊柱立体定向放射治疗），反应性则用于评估放射治疗的有效率（肿瘤组织的缩小速度），对于脊髓压迫的患者，肿瘤对放射治疗的反应性决定了手术或放射治疗的方案抉择。术前血供评估具有重要意义，用微球、聚乙烯醇、弹簧圈等材料或栓塞系统对血管源性肿瘤实行术前栓塞可有效减少术中出血。2015年，Clausen等［24］通过随机临床试验证实术前栓塞有效减少了中、重度富血供肿瘤的术中出血量，并且缩短了手术时间。此外，有研究［25-26］表明，术前栓塞可以缓解疼痛和神经症状。尽管脊柱相关的手术器械、微创技术和药物开发进步巨大，但是放射治疗仍具有不可替代性。多项研究［27-31］显示，传统EBRT 不同剂量和分期方案对SM 患者疼痛的缓解效果相当，但立体定向放射治疗可有效降低再放射率、放射毒性和医疗成本。Sahgal等［32］的一项随机对照研究表明，在提高疼痛缓解率方面，剂量为24 Gy（每日2次）的立体定向放射治疗优于20 Gy（每日5 次）的常规放射治疗。2017 年，Lutz 等［28］的荟萃分析中，根据《美国骨转移治疗指南》建议对有疼痛的患者首先使用8 Gy/次的常规放射治疗，并推荐使用更先进的治疗技术（如脊柱立体定向放射治疗）。基于先进医疗技术和治疗理念，MNOP 系统全面整合了不同学科对SM 的治疗策略。此外，该系统新增了介入治疗、康复和药物管理的应用指导，CT 引导活检、局部消融技术、脊柱骨水泥技术等手段在多因素评估和不同治疗阶段中起到关键作用，支具固定、止痛药的阶梯应用和科学的护理计划使患者受益。

4 《荷兰脊柱转移瘤临床管理指南》

2018 年，Bollen 等［9］在修订版《荷兰多学科循证指南》的基础上对SM领域进行总结，制定了《荷兰脊柱转移瘤临床管理指南》，涵盖了诊断、病情评估、治疗方案、护理计划及随访环节，旨在为临床医师开发一个易于使用的治疗决策系统。该指南建议将皮质类固醇治疗推迟到活检之后以避免对血液系统恶性肿瘤的诊断造成干扰。疑似出现ESCC 或双侧神经根症状时立即进行MRI检查，MRI的高度敏感性可提供明确的软组织受累情况［33-34］；原发灶不明确的肿瘤需要进行PET-CT 检查。把握手术时机是患者神经功能恢复的关键因素。Bollen 等［9］认为，紧急转移性脊髓压迫（MSCC）手术期限应为24 h。Meyer 等［35］的研究发现，早期手术对于急性MSCC 至关重要，可有效减少并发症和增加神经系统改善的可能性。预期生存期是制订放射治疗方案的重要因素，患者的预期寿命较短时采用8 Gy 的单次治疗，预期生存期为6 个月或更长的患者则至少采用30 Gy 的分次治疗。当一些肿瘤患者由于另发转移或其他原因失去手术或放射治疗的机会，而化疗对多发性骨髓瘤、BRAF 基因突变的黑色素瘤等见效迅速，系统治疗可作为首选。此外，良好的医患沟通和不良反应的预警也会使患者受益。相同于MNOP 治疗决策系统，该系统完善了现有医疗技术在SM 中的应用策略，重视患者的健康相关生命质量与治疗意愿，具有重要的临床指导意义。

5 结语与展望

自20 世纪90 年代末以来，SM 的手术方式、放射治疗方案及预后评估等发生了巨大的变化，单纯的椎板切除术不再是首选策略，由单一学科主导的治疗模式被多学科共同参与的新型合作模式取代。因此，多种治疗决策系统被开发推广。NOMS 和MNOP 治疗决策系统详细的治疗流程简洁高效，提高了SM患者医疗效益。然而，放射治疗和微创技术飞速发展，NOMS 系统未能囊括先进放射治疗技术和近年来的微创手术适应证；因此，学者对NOMS治疗决策系统建立的通用性框架进行内容更新和流程优化，在LMNOP、MNOP 决策系统中临床医师可根据个人的临床实践选择性地使用微创技术，能够加快后续治疗手段的跟进。虽然MNOP 治疗决策系统综合了先进的治疗技术（消融技术和免疫治疗），但限于当时的样本量有限，未能把这些技术的不良因素考虑周全；因此，在临床治疗中及时结合各项技术的研究进展是必要的。随着时间的推移和临床实践，上述治疗决策系统均表现出一定的不足，包括治疗方案模糊、临床情况过于复杂时不能适用等问题。这就要求临床医师不能刻板应用，从实践经验出发灵活变通可更高效地达成治疗目的。其次，SM 外科治疗的演变要求一个更全面和现代化的决策系统来指导治疗，手术曾作为SM 治疗的“金标准”，但放射治疗技术的进步使侵入性手术不再是首选策略。然而，闫兵山等［36］的研究显示，分离手术患者百分比显著增长，由2008 年13.33%上升至2018 年64.71%；肿瘤的彻底性切除手术比例同样呈上升趋势，由2007年0上升至2018年10.29%；2种手术案例均呈现显著增多，提示手术优化可能使该治疗方式再次成为更佳选择。2020年，李磊本等［37］通过回顾性研究证实，PVP 联合肿瘤介入摘除术治疗转移瘤导致的椎体压缩性骨折能够更有效地维持椎体稳定性，减少骨水泥渗漏的发生。总体来说，制订治疗方案的过程中需要医师更客观地衡量侵入性或微创手术的优缺点。此外，仅有MNOP 治疗决策系统和《荷兰脊柱转移瘤临床管理指南》对恶性肿瘤的血管性因素作出评估，依据准确的评估结果，在术中对富血供的肿瘤采取控制性降压、血管栓塞等措施可有效减少出血量，保证手术安全性，提高治疗成功率。先进辅助技术的应用可能会提高治疗效果并改变SM 的治疗模式，如机器人技术能帮助脊柱外科医师减少冗余的操作步骤。Fatima等［38］证实，与传统置钉技术相比，机器人辅助有效提高了置钉准确度，同时显著减少了手术时间和并发症。姜成浩等［39］的研究发现，3D 打印定位导航模板辅助置钉在脊柱畸形矫形术中有良好的应用价值，置钉准确性和安全性较高，这体现了该技术在SM 领域具有良好的应用前景。脊柱图像引导系统（IGS）提供高分辨率立体图像和三维构建，从而提高手术安全性、准确性和效率，避免电离辐射，并降低了椎弓根置钉的翻修率［40］。此外，骨损伤相关事件（SRE）严重降低患者的生活质量，唑来膦酸盐、地诺单抗等已被证明可显著降低术后腰痛和症状性SRE 的发生率［41-44］。因此，及时进行骨保护成为SM姑息治疗的重要环节。

综上所述，SM 治疗决策过程复杂，由于致病因素繁多、预期生存期难以预测、术前因素难以量化、病情变化迅速，多种治疗手段综合应用是治疗SM的发展趋势，所以由肿瘤科、放射科和脊柱外科医师协同合作制订个体化治疗方案可为患者带来最大程度上的受益。