系统评价氢化可的松持续静脉泵注给药与静脉滴注给药对脓毒症休克患者近期预后的影响Δ

李 玲,亢宏山,纪 飞,曹丹丹,牛净姿

(衡水市人民医院重症医学科,河北 衡水 053000)

脓毒症休克是以急性循环功能衰竭为主要表现的临床常见的危急重感染性疾病之一,其病情发展迅速,如不予以及时有效的治疗,其病死率高达40%～60%[1]。氢化可的松是目前临床应用较广泛的一种糖皮质激素,其体内消除半衰期较长,并具有较强的抗炎、免疫抑制及抗休克作用[2]。研究结果显示,对于脓毒症休克患者早期予以小剂量氢化可的松,不仅能有效逆转休克症状,减轻炎症反应,也能有效改善患者固有免疫缺陷状态[2]。基于此,《中国脓毒症/脓毒性休克急诊治疗指南(2018)》[3](以下简称《治疗指南》)明确指出,对于严重脓毒症休克患者在给予充分的液体复苏及血管活性药物对症治疗后,若其血流动力学仍处于不稳定状态,可以考虑给予氢化可的松(200 mg/d)进行抗炎治疗。但是,《治疗指南》未明确氢化可的松标准化用药方案,目前应用较广的是分次静脉滴注和持续静脉泵注[4]。曾俊等[5]的研究结果显示,对于脓毒症休克患者采用持续静脉泵注氢化可的松可有效维持药物药动学和药效学稳定,从而发挥更好的治疗作用。朱磊等[6]的Meta分析结果显示,对于脓毒症休克患者,氢化可的松持续静脉泵注相对于分次静脉滴注更能稳定患者的血糖波动,缩短高血糖持续时间,降低血糖高峰值。但是,目前关于氢化可的松上述两种用药方式对脓毒症休克患者预后的影响缺乏高质量随机对照研究和循证医学研究。为此,本研究对氢化可的松持续静脉泵注和静脉滴注两种给药方式对脓毒症休克患者近期预后进行Meta分析,为临床合理制定氢化可的松用药方案提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型:病例随机对照试验,语种仅限中文和英文。

1.1.2 研究对象:入住重症监护室(ICU)的脓毒症休克或感染性休克患者,年龄>18岁。

1.1.3 干预措施:对照组患者使用氢化可的松分次静脉滴注,观察组患者使用氢化可的松持续静脉泵注,两组患者氢化可的松的日剂量相同。

1.1.4 评价指标:乳酸清除率、28 d病死率、休克持续时间、入住ICU时间和总住院时间。

1.1.5 排除标准:(1)综述、动物实验和专家评论;(2)重复发表、质量较差、数据不完整及不能获取全文的文献;(3)纳入病例数过少、无有效数据提取的文献;(4)会议征文、文献简报等;(5)研究对象为未成年人、妊娠期糖尿病和免疫功能缺陷等患者。

1.2 检索策略

以主题词和自由词相结合的方式,检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普数据库、万方数据库、PubMed、Embase、the Cochrane Library及Web of Science数据库中建库至2022年4月30日所有关于氢化可的松对脓毒症休克患者预后影响的相关研究。中文检索策略为:(脓毒症休克 OR 感染性休克 OR 严重脓毒血症)AND 氢化可的松 AND (给药方式 OR 静脉滴注 OR 静脉泵注)AND 预后。英文检索策略为:(Septic shock OR severe sepsis)AND (Glucocorticoid)AND (Administration mode OR Intravenous drip AND intravenous pump) AND prognosis。同时使用Google、百度等搜索引擎检索互联网上的相关文献,追踪相关研究中符合本研究的参考文献。

1.3 文献筛选及有效数据提取

由所有研究者按照文献纳入及排除标准独立进行文献初步筛选,遇到分歧时先相互协商解决,仍不能达成一致时,请全体研究人员讨论决定。提取的数据包括:(1)研究者基本信息,如第一作者姓名、发表时间和发表期刊等;(2)研究对象基本信息,如病例数、患者年龄和性别等;(3)氢化可的松的用法与用量、疗程等;(4)评价指标数据提取;(5)文献研究设计,如随机分组方法、分配隐藏、盲法及退出或失访。

1.4 文献质量评价标准

采用Cochrane偏倚风险评价工具,分别从随机序列产生、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、研究结局盲法评价、结局数据的完整性、选择性报告研究结果及其他偏倚等7个方面进行评价,每个条目进行“低风险”“未知风险”和“高风险”判断[7]。

1.5 统计学方法

使用Excel软件对提取的有效数据进行归纳、整理,采用RevMan 5.3软件进行异质性检验和Meta分析,绘制漏斗图并进行发表偏倚分析。若P>0.1且I2<50%,各研究结果间异质性较小,选择固定效应模型;若P≤0.1或者I2≥50%,则各研究结果间存在显著异质性,选择随机效应模型。连续变量选用均数差(MD)作为效应指标,二分类变量选用相对危险度(RR)作为效应指标,各效应量均给出估计值并计算95%CI。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征

初选获得747篇文献,采用计算机和人工去重后剔除496篇文献;阅读题目和摘要,剔除综述、非随机对照试验及明显不符合纳入标准的文献187篇;进一步阅读全文,剔除不符合标准和无法提取数据的文献49篇;最终纳入15篇文献进入Meta分析,共涉及1 628例患者,其中对照组(静脉滴注组)809例,观察组(持续静脉泵注组)819例,疗程为5～7 d。纳入文献的基本特征见表1。

表1 纳入文献的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included literature

2.2 文献质量评价

对纳入15篇文献进行质量评价,在随机序列产生方面,3篇文献[8-10]采用计算机随机法,8篇文献[13-15,18-22]采用数字表法,评价为“低风险”,其余4篇文献[11-12,16-17]未明确随机分组方法,评价为“未知风险”;在分配隐藏方面,1篇文献[9]采用双模拟,评价为“低风险”,其余均无充足信息、风险尚不明确;在盲法方面,1篇文献[9]明确采用双盲,4篇文献[15,18,21-22]明确对被研究者采用单盲,评价为“低风险”,其余均无充足信息、风险尚不明确;所有文献均数据完整,未发现研究结果选择性报道,未发现其他偏倚,评价为“低风险”。纳入文献的风险偏倚评估结果见图1—2。

图1 纳入文献的风险偏倚评估Fig 1 Risk of bias graph

图2 纳入文献的风险偏倚汇总Fig 2 Risk of bias summary

2.3 Meta分析结果

2.3.1 28 d病死率:12篇文献[8-14,17-19,21-22]报告了28 d病死率,持续静脉泵注组和静脉滴注组患者的28 d病死率分别为26.65%(182/683)和30.65%(206/672)。各研究结果间异质性较小(P=1.00,I2=0%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,持续静脉泵注组患者的28 d病死率低于静脉滴注组,但差异无统计学意义(RR=0.86,95%CI=0.73～1.02,P=0.08),见图3。

图3 两组患者28 d病死率比较的Meta分析森林图Fig 3 Meta-analysis of comparison of 28-day mortality rate between two groups

2.3.2 血清乳酸清除率:6篇文献[11,15,17-19,21]报告了治疗前后血清乳酸清除率变化情况,各研究结果间异质性较小(P=0.35,I2=10%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,持续静脉泵注组患者的血清乳酸清除率高于静脉滴注组,差异有统计学意义(MD=1.39,95%CI=0.90～1.87,P<0.000 01),见图4。

图4 两组患者乳酸清除率比较的Meta分析森林图Fig 4 Meta-analysis of comparison of clearance rate of lactic acid between two groups

2.3.3 休克持续时间:14篇文献[8-18,20-22]报告了休克持续时间,各研究结果间异质性较小(P=0.20,I2=23%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,持续静脉泵注组患者休克持续时间显著短于静脉滴注组,差异有统计学意义(MD=-0.18,95%CI=-0.26～-0.11,P<0.000 01),见图5。

图5 两组患者休克持续时间比较的Meta分析森林图Fig 5 Meta-analysis of comparison of duration of shock between two groups

2.3.4 入住ICU时间:13篇文献[8-11,14-22]报告了入住ICU时间,各研究结果间异质性较小(P=0.49,I2=0%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,持续静脉泵注组患者入住ICU时间显著短于静脉滴注组,差异有统计学意义(MD=-1.54,95%CI=-1.82～-1.26,P<0.000 01),见图6。

图6 两组患者入住ICU时间比较的Meta分析森林图Fig 6 Meta-analysis of comparison of length of stay in ICU between two groups

2.3.5 总住院时间:13篇文献[10-22]报告了总住院时间,各研究结果间异质性较小(P=0.74,I2=0%),采用固定效应模型。Meta分析结果显示,持续静脉泵注组患者总住院时间显著短于静脉滴注组,差异有统计学意义(MD=-0.94,95%CI=-1.31～-0.57,P<0.000 01),见图7。

图7 两组患者总住院时间比较的Meta分析森林图Fig 7 Meta-analysis of comparison of length of stay between two groups

2.3.6 不良反应:Ibarra-Estrada等[8]和Weber-Carstens等[9]分别报道,氢化可的松持续静脉泵注给药的低血糖发生率分别为1.06%和0.95%,高血钾发生率分别为1.22%和1.07%,均显著低于分次静脉滴注给药(低血糖发生率分别为2.21%和2.18%;高血钾发生率分别为3.52%和3.18%)。其余文献均未报告两组患者用药不良反应。

2.4 敏感性分析

对纳入的评价指标分别采用固定效应模型和随机效应模型进行Meta分析,结果显示,两种分析模型下的Meta分析结果的RR(MD)合并效应值比较接近,提示本研究结果较稳定。

3 讨论

本研究纳入的12篇文献[8-14,17-19,21-22]报告,氢化可的松持续静脉泵注给药治疗脓毒症休克患者的28 d病死率低于分次静脉滴注给药(26.65%vs. 30.65%),但Meta分析结果显示,氢化可的松两种给药方式治疗脓毒症休克患者的28 d病死率比较,差异无统计学意义(P=0.08)。可能与本研究纳入样本量较少有关,若进一步扩大样本量,两种给药方式的28 d病死率的差异也许存在统计学意义。此外,也可能与氢化可的松治疗脓毒症休克时,在降低患者28 d病死率方面的表现并不突出相关[23]。

同时,本次Meta分析结果显示,对于脓毒症休克患者,氢化可的松持续静脉泵注给药在降低患者血清乳酸水平、逆转休克持续时间、减少入住ICU时间和总住院时间等方面明显优于分次静脉滴注给药,差异均有统计学意义(P<0.05)。血清乳酸水平代表患者的体内循环功能状态,如果体内血清乳酸水平异常升高,提示血管内血容量绝对不足或相对不足,若血清乳酸水平短时间内持续升高,可导致乳酸中毒[24]。研究结果显示,脓毒症休克患者体内血清乳酸水平异常升高与其预后不良存在密切相关性,24 h血清乳酸水平和乳酸清除率可有效评估临床治疗效果和预后,迅速降低血清乳酸水平,可有效降低脓毒症休克患者病死率[24]。氢化可的松持续静脉泵注给药的血清乳酸水平降低程度优于静脉滴注给药,说明持续静脉泵注给药在降低28 d病死率方面具有一定优势。脓毒症休克可累及机体各器官、组织,影响其灌注,导致组织细胞缺血缺氧、代谢紊乱、功能障碍,甚至多器官功能衰竭,而休克持续时间越长,器官功能衰竭越严重,从而严重影响预后。王红银等[25]报道,休克持续时间>6 h的骨折合并创伤性休克患者预后不良率显著高于休克持续时间≤6 h的患者。因此,缩短脓毒症休克患者的休克持续时间,对改善其预后具有重要意义。本研究结果提示,采用氢化可的松持续静脉泵注的患者,其休克持续时间显著短于采用分次静脉滴注的患者,说明氢化可的松持续静脉泵注用于脓毒症休克患者的近期预后较好。脓毒症休克是由细菌、真菌和病毒等引起的重症感染性疾病,相比于敏感菌株,多重耐药菌、真菌等引起的脓毒症休克治疗困难、预后较差。现有研究结果显示,长时间入住ICU和总住院时间是引起院内多重耐药菌和真菌感染的高危因素[26-27]。氢化可的松持续静脉泵注能显著缩短脓毒症休克患者入住ICU时间和总住院时间,从而降低多重耐药菌及真菌感染风险,有助于改善预后。此外,有Meta分析结果显示,氢化可的松静脉泵注给药在稳定血糖水平、缩短高血糖持续时间和降低血糖高峰值方面也优于静脉滴注给药[28]。这也是静脉泵注给药近期疗效优于静脉滴注给药的原因。

本研究存在一定的局限性:(1)绝大多数文献未报告在临床研究的实施和结果测量时是否采用盲法,可能存在解读偏倚;(2)纳入文献样本量较少,两组患者28 d病死率的差异无统计学意义,不排除与纳入样本量较少有关;(3)纳入的高质量文献较少,可能存在发表偏倚。因此,本研究的结论尚需进一步开展大样本量、多中心、高质量的病例对照研究进行验证。

总之,现有证据表明,相比于氢化可的松静脉滴注给药,氢化可的松持续静脉泵注给药可显著降低脓毒症休克患者的血清乳酸水平,缩短休克持续时间、入住ICU时间和总住院时间,减少不良反应的发生,从而减轻患者的经济负担。