基于决策树模型的强骨胶囊联合阿仑膦酸钠片治疗原发性骨质疏松症的药物经济学研究Δ

崔 鑫,韩 晟,李 薇,孙春全,石丰豪,姜俊杰,谢雁鸣#

(1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所, 北京 100700; 2.北京大学医药管理国际研究中心, 北京 100191; 3.清华大学玉泉医院治未病科, 北京 100049)

原发性骨质疏松症(primary osteoporosis,POP)是一种全身性骨病,临床特征主要表现为骨量减少,骨的组织微结构失衡,致使骨骼的脆性增加,进而导致该类患者更易骨折[1]。POP与年龄增长有关,虽可见于任何年龄的患者,但绝经后的女性和>50岁的男性患者在临床上更为多见[2]。有流行病学研究结果显示,POP在我国老年人群(>60岁)中的总体患病率达36%。同时,由于雌激素水平的影响,绝经期女性的POP发病率明显高于男性;男性的POP发病率为23%,女性的POP发病率达49%[3]。到2050年,我国POP和骨质流失、骨量减低的患病人数预计将增至5.333亿[4]。另外,骨骼缺乏维生素D和钙、骨质量差、容易跌倒等生理和社会因素致使老年人会有更高的病死率及骨折的风险。随着人口老龄化的形势日益严峻,我国POP患者数量还将持续增长。因此,应及早制定安全、高效且经济的干预方案,以改善POP患者的日常生活质量,减轻患者和社会的经济负担[5]。强骨胶囊(Qianggu capsule,QC)是治疗POP及骨量减少的单一植物提取物(骨碎补)类国家重点新产品,研发人员根据多年临床经验,经特殊工艺提取其有效部位制成。QC具有补肾、壮骨、强筋、活血和止痛的功效,在临床上可以用于POP、骨关节炎等疾病的治疗[6-7]。QC为临床指南推荐的中成药[8-9]。前期已完成多项相关研究,因此,其有效性、安全性已有相关证据支持[10-13]。但目前相关研究中尚缺乏对QC的经济学评价,因此,本研究基于1项公开发表的随机对照临床研究[14]来评价QC干预POP的经济性,明确QC的内在优势及其经济价值,以期为医疗卫生资源的合理配置、临床合理用药提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究角度

本研究的评价视角为卫生体系视角,成本主要涵盖直接医疗成本(DMC)。

1.2 研究对象

研究对象为我国POP患者,源于该项公开发表的随机对照临床研究[14]。患者的诊断标准主要根据《原发性骨质疏松症诊治指南(2011年)》[15]制定。

1.3 干预措施

QC+AST组:QC+阿仑膦酸钠片(alendronate sodium tablet,AST)治疗;对照组:单纯使用AST治疗。

1.4 模型结构

本研究采用决策树模型对QC+ASTvs. AST干预POP进行成本-效果分析,决策树分支按照本研究的干预措施分为QC+AST和AST共2支。将患者的初始用药时间设定为模型的起点,将患者的停药时间设定为模型运行的终点,模型模拟的干预时间为6个月。

1.5 成本参数

根据文献[14],本研究中两组治疗方案的安全性较好,联合用药并未增加患者的不良反应发生风险,两组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05),因此,本研究未纳入处理不良反应的衍生成本。

1.5.1 药品成本:两组干预方案的成本差异主要为QC的药品费用。QC的药品价格及其波动变化值从米内网数据库获得。用药剂量参照治疗后视觉模拟法(VAS)评分来源的临床研究[14]进行设定,即1日3次,1次1粒,连续用药6个月。QC药品成本信息见表1。

表1 QC药品成本信息Tab 1 Drug cost information for QC

1.5.2 不同干预措施的DMC:本研究的评价角度选定为卫生体系角度,因此,纳入考量的医疗成本主要涵盖POP患者在诊疗过程中的DMC。两组患者的DMC主要为POP的检查成本及用药成本。对照组药品AST的成本数据来源于米内网(平均单价为13.38元/片,按照文献[14]的用法,1次70 mg,1周1次,服用6个月(26次),疗程费用为347.88元)。同时,本研究的检查成本以2022年中国中医科学院望京医院骨密度检查费用为例,两组患者的DMC见表2。

表2 不同干预措施的DMCTab 2 DMC of different interventions

1.6 效果参数

本研究的效果参数来源于公开发表的1项随机对照临床研究[14],以治疗后两组患者的VAS评分作为效果参数,见表3。采用VAS评定疼痛程度,通过计算患者治疗前后活动痛和静止痛的VAS评分的平均值评估疼痛改善程度。

表3 各干预措施的效果参数Tab 3 Effect parameters of each intervention

1.7 贴现率

本研究的临床干预周期为6个月,模型模拟的成本和效果周期<1年。因此,根据指南规定,不对本研究的效果和成本参数进行贴现[16]。

1.8 分析方法

基于TreeAge Pro 2018.2.1软件,本研究构建了POP治疗方案的决策树模型,通过对两组干预方案进行成本-效果分析,比较两种用药方案的经济性。通过增量成本-效果比(ICER)来展示基础分析的结果。同时,通过敏感性分析对基础分析结果的稳健性进行验证,将患者用药依从性、QC的药品单价、对照组的治疗成本、两组效果参数、患者服药时间(d)作为敏感性参数进行分析;参考概率敏感性分析的患者个人支付意愿(willingness to pay,WTP),对WTP阈值进行设定,并据此比较两组干预方案的经济性。本研究中,患者服药时间(d)、对照组的治疗成本的参数变化区间使用基础值±10%进行设定,两组干预方案的POP临床疗效(VAS评分)参数变化区间以基础值±5%进行设定。敏感性分析参数设定见表4。

表4 敏感性分析参数设定Tab 4 Setting of sensitivity analysis of each parameter

2 结果

2.1 基础分析结果

成本-效果分析结果显示,QC+AST组的医疗成本比对照组高,但其健康产出同样高于对照组,两组方案的ICER为1 982.69元/分,即相比于对照组,使用QC+AST治疗POP患者每多降低1分VAS评分需多花费1 982.69元,见表5。当患者的WTP阈值>1 982.69元时,QC+AST方案在改善POP患者疼痛方面的经济性优于单纯使用AST。

表5 成本-效果分析结果Tab 5 Results of cost-effectiveness analysis

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析:旋风图显示,QC+AST组的临床疗效对研究结果影响最大;同时,QC药品单价、患者用药依从性、患者服药时间(d)对结果也有一定影响;其余参数对基础分析结果无明显影响,见图1。

图1 单因素敏感性分析结果Fig 1 Results of single factor sensitivity analysis

2.2.2 概率敏感性分析:将各参数的敏感性分析设定输入TreeAge Pro软件,并设定运行蒙特卡洛模拟1 000次,即可绘制成本-效果可接受曲线。本研究的WTP变化区间设定为0～5 000元,成本-效果可接受曲线见图2。由图2可知,当患者的WTP阈值<1 400元时,对照组干预方案具有经济性的概率更高(>50%);当患者的WTP阈值>1 400元后,则QC+AST组干预方案具有经济性的概率更高。蒙特卡洛模拟结果验证了基础分析中ICER的稳健性。增量成本-效果散点图显示,在1 000次蒙特卡洛模拟中,69.8%的ICER的散点位于WTP线下方,因此,患者的WTP阈值>1 400元时,QC+AST组具有经济性的概率更高(始终>50%),同样验证了基础分析中ICER的稳健性,见图3。

图2 成本-效果可接受曲线Fig 2 Cost-effectiveness acceptability curve

图3 增量成本-效果散点图Fig 3 Incremental cost-effectiveness scatter plot

3 讨论

与传统复方中成药相比,QC在处方、工艺和质控水平方面具有较高的创新性,其活性成分明确,特征图谱有严格的质量控制[17-18];其主要药理作用包括改善骨生物力学特性(如促进成骨、抑制破骨和调节骨代谢)、止痛、抗炎和改善微循环等。临床应用QC能显著改善骨质疏松患者肾阳虚证候,如腰背疼痛、下肢抽筋、乏力畏寒等,尤其可以快速有效地缓解骨质疏松引起的骨痛症状;同时,其所含成分安全性良好,可长期服用,有利于降低远期骨折风险和死亡率[19-21]。

本研究基于卫生体系角度,根据1项公开发表的随机对照临床研究构建了QC+AST对比单纯使用AST干预POP的决策树模型,比较POP患者选用两种治疗方案的经济性。结果显示,对POP患者用药干预6个月后,QC+AST组的医疗成本较高,临床效果也更好,ICER为1 982.69元,约为2021年我国人均可支配收入(35 128元)的5.64%[22]。敏感性分析结果验证了基础分析中ICER的稳健性,QC+AST组的临床疗效、QC药品单价、患者用药依从性对研究结果有较大影响,当患者的WTP阈值>1 400元时,具有更高经济性概率的干预方案同基础分析结果一致。因此,当患者的WTP阈值>1 400元时,POP患者选用QC+AST方案改善疼痛症状比单纯使用AST更具有经济性。

本研究中单因素敏感性分析的旋风图显示,QC+AST组改善骨痛的临床疗效对研究结果影响最大,临床疗效数据的精准测量需要更多大样本、高质量的真实世界循证研究作为证据支撑,若同期收集成本数据还可以基于患者个体数据进行精准经济性评价,则可以更好地精准评价QC治疗POP患者不同证候的临床经济性、安全性和疗效。同时,QC药品单价和患者用药依从性对研究结果也有一定影响。一方面,建议医保部门可以加强对药品价格的监管和提升重点疾病的医保覆盖率,促进医疗体系中卫生资源的合理配置与再配置;另一方面,临床也应加强POP患者用药的健康知识宣教,以提高患者用药依从性。

根据《中成药治疗骨质疏松症临床应用指南(2021年)》[8],多种中成药被广泛用于治疗POP。有关中成药防治POP的Meta分析和相关临床研究结果显示,中成药对于改善POP患者的临床疗效,如腰背疼痛症状改善、骨密度提升、提高患者健康获益等方面有一定作用[23]。药理药效学研究结果表明,QC中的有效成分骨碎补总黄酮对动物的循环、神经和呼吸系统等无明显不良反应,具有提高大鼠性激素、促性腺激素水平和骨密度,改善骨生物力学指标及抗炎、止痛、改善微循环的作用;可以促进转化生长因子-β1的高表达,进而对POP大鼠的骨代谢产生正向调节作用[13,24-26]。本研究结果显示,QC+AST可以有效改善POP患者腰背疼痛症状和骨密度,但目前尚无QC有关的经济性评价研究报道。因此,开展本研究对评价QC的经济性有一定参考价值。

徐宏等[14]的临床研究结果显示,单纯使用QC的患者与单纯使用AST的患者,其疼痛改善程度(VAS评分)的差异无统计学意义(P>0.05)。但是,AST的药品说明书中显示其临床应用时不良反应较多,部分病例还会因不良反应加重而需住院治疗或延长住院时间。与单纯使用QC相比,单独服用AST的患者可能会增加更多不良反应处理成本,尤其POP的临床治疗往往需要长期用药。综上,患者长期服用AST可能比单纯使用QC带来更多服药后的临床安全性风险,产生的不良反应处理成本可能更多。因此,需要加强患者用药期间的安全性监测和风险控制措施。但上述结论仍需更多大样本、多中心、严格设计的真实世界循证研究来证实。

本研究中,骨痛改善情况(VAS评分)的结局指标中纳入的原始研究样本量有限,数据外推性有待更多大样本、高质量的真实世界循证临床研究加以验证。此外,受限于数据的可获得性,一方面,本研究效果参数来源的文献未明确纳入受试人群是否为肾阳虚证患者,因此无法进行中医证候经济性的分层分析;另一方面,POP属于慢性退行性疾病,随着疾病的进展可能会衍生更多的合并疾病或症状,给患者带来的疾病负担及由此带来的医疗成本基于本研究构建的模型尚不能计算。POP的临床治疗更关注长期的疾病转归,骨折风险是非常重要的因素,本研究仅就患者骨痛改善情况进行了短期的成本-效果分析,经济性结论可能产生较大偏移。未来的研究仍有必要对POP患者治疗后的远期健康状态进行监测,并可以结合患者生活质量效用值和Markov模型进行远期干预的经济性评价,进而提高经济性评价结果的精确性和外推性。