调气养神汤加减联合曲唑酮治疗焦虑性失眠患者的临床研究Δ

查 伟,操 军,刘永康,苏在萍

(1.重庆市涪陵区中医院神志病科,重庆 408000; 2.重庆医科大学附属第一医院精神科,重庆 400010)

失眠症是一种以入睡困难、睡眠质量降低等为主要特征的临床常见病症。而焦虑是失眠症的常见诱发因素,且长期失眠会进一步加重患者焦虑情绪,形成恶性循环[1-2]。目前,曲唑酮是西医治疗焦虑性失眠的常用药物,尽管短期效果显著,但易产生耐受性,且停药易反跳[3]。中医学对焦虑性失眠认识较早,尽管无确切病名,但中医古籍将其归属于“少寐”“不寐”等范畴,认为人之寤寐,皆心神所控,而情志失常、饮食不节和思虑过度等因素致心神不安,无法由动转静以致不寐[4-5]。调气养神汤为《医学衷中参西录》所载名方,主要由龙眼肉、柏子仁、生龙骨、生牡蛎和远志等10种中药组成,同时随症加减,治其人思虑过度,伤其神明,或因思虑过度,暗生内热,以致心火肝气,上冲头部,扰乱神经,而不至于疯狂过甚者[6]。其主治功效与焦虑性失眠相切合。基于此,本研究旨在探讨调气养神汤加减联合曲唑酮治疗焦虑性失眠的疗效,现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2019年3月至2022年3月重庆市涪陵区中医院(以下简称“我院”)焦虑性失眠患者123例。纳入标准:根据《中国失眠症诊断和治疗指南》[7]确诊为焦虑性失眠,患者有失眠主诉,多导睡眠图检测可发现潜伏期延长、觉醒次数及觉醒时间增加等改变,且长期存在固定的广泛性焦虑障碍或其他焦虑障碍;根据《失眠症中医临床实践指南(WHO/WPO)》[8]诊断属“少寐”“不寐”和“不眠”中医病证,症见躁扰不宁、夜多惊梦、夜寐不安、胸不任物或胸任重物等;入组前3个月内未进行相关治疗;患者、家属知情研究,签署同意书。排除标准:躯体疾病所致失眠者;哺乳及妊娠期女性;存在肝、肾、心等严重器质性疾病者;过敏体质者;有自残、自杀等暴力倾向者。

采用随机数字表法将患者分为研究组(62例)、对照组(61例)。研究组患者中,男性26例,女性36例;年龄21～63岁,平均(41.61±8.44)岁;体重指数18～26 kg/m2,平均(21.65±1.33) kg/m2;病程1～12年,平均(6.43±2.06)年;每周失眠时间3～7 d,平均(5.06±0.51) d。对照组患者中,男性27例,女性34例;年龄22～61岁,平均(40.58±8.31)岁;体重指数18～26 kg/m2,平均(21.58±1.31) kg/m2;病程1～11年,平均(6.29±2.01)年;每周失眠时间3～7 d,平均(4.96±0.49) d。两组患者的基础资料均衡可比。本研究经我院伦理委员会批准(批准号:2019-S0215)。

1.2 方法

指导两组患者清淡饮食,戒烟限酒,午后及晚间勿饮茶及含咖啡因饮品,保持规律作息,适宜参与体育运动;白日缩短午睡时间(30～60 min为宜),睡前2 h勿剧烈活动,不做看电视、手机等与睡眠无关事项。(1)对照组患者予以盐酸曲唑酮片(规格:50 mg),1次50 mg,口服,1日2次,连续服用4周为1个疗程。(2)研究组患者予以调气养神汤加减联合曲唑酮。盐酸曲唑酮片的规格、用法与用量同对照组。调气养神汤组方:龙眼肉24 g,柏子仁15 g,生龙骨15 g(捣碎),生牡蛎15 g(捣碎),远志6 g(不炙),生地黄18 g,天冬12 g,甘松6 g,生麦芽9 g,菖蒲6 g,甘草4.5 g,镜面朱砂0.9 g(研细,用头次煎药汤分2次送服);气虚者,加黄芪10 g,炒枣仁6 g;血虚者,加熟地黄15 g,丹参12 g;盗汗者,加麻黄18 g,浮小麦15 g。水煎,分早晚温服。服药期间忌肥甘厚味、生冷刺激。连续服用4周为1个疗程。1个疗程后观察疗效。

1.3 观察指标

(1)临床疗效。(2)中医证候积分:参照《中医病证诊断疗效标准》[9]进行中医证候积分评定,将躁扰不宁、夜多惊梦、夜寐不安、胸不任物或胸任重物根据严重程度计分,分为0分(无)、2分(偶尔)、4分(经常)及6分(一直),各项积分之和为中医证候积分。(3)心理特征及睡眠质量:治疗前后,采用汉密顿抑郁量表(HAMD)评价患者的抑郁状态,分界值7分,得分越高,抑郁状态越严重;采用汉密顿焦虑量表(HAMA)评价焦虑状态,分界值7分,得分越高,焦虑状态越严重;采用匹茨堡睡眠质量指数量表(PSQI)评价睡眠质量,0～21分,得分越高,睡眠质量越差。(4)多导睡眠图(PSG):治疗前后,采用多导睡眠监测仪检测患者总睡眠时间、睡眠潜伏期和觉醒次数。(5)神经递质:治疗前后,采集患者肘静脉血4 mL,离心后采集上层血清,采用酶联免疫吸附试验检测血清神经肽Y(NPY)、P物质(SP)和5-羟色胺(5-HT)水平。(6)不良反应:统计患者嗜睡、皮肤过敏、便秘和口干等不良反应发生情况。

1.4 疗效评定标准

治愈:PSQI、HAMD和HAMA评分均降低>75%,中医证候积分减少>90%;显效:睡眠及心理状态均得到显著改善,PSQI、HAMD和HAMA评分中至少1项降低未达75%,但在50%～75%区间,中医证候积分减少70%～90%;有效:睡眠及心理状态有改善,PSQI、HAMD和HAMA评分中至少1项降低未达50%,但在25%～<50%区间,中医证候积分减少30%～<70%;无效:PSQI、HAMD和HAMA评分中至少1项降低<25%,躁扰不宁、夜多惊梦、夜寐不安、胸不任物或胸任重物等证候无明显改善。治愈、显效和有效病例数占比之和为总有效率。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

研究组患者的总有效率为95.16%,高于对照组(78.69%),差异有统计学意义(χ2=7.373,P=0.007),见表1。

表1 两组患者疗效比较[例(%)]Tab 1 Comparison of efficacy between two groups [cases (%)]

2.2 中医证候积分

两组患者治疗前躁扰不宁、夜多惊梦、夜寐不安及胸不任物或胸任重物积分的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者躁扰不宁、夜多惊梦、夜寐不安及胸不任物或胸任重物积分降低,且研究组患者低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较分)Tab 2 Comparison of traditional Chinese Medicine syndrome scores between two groups before and after

2.3 心理特征及睡眠质量

两组患者治疗前HAMD、HAMA和PSQI评分的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,两组患者的HAMD、HAMA和PSQI评分降低,且研究组患者低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 两组患者心理特征及睡眠质量比较分)Tab 3 Comparison of psychological characteristics and sleep quality between two groups points)

2.4 PSG指标

两组患者治疗前组间总睡眠时间、睡眠潜伏期和觉醒次数的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,研究组患者的总睡眠时间长于对照组,睡眠潜伏期短于对照组,觉醒次数少于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组患者总睡眠时间长于本组治疗前,睡眠潜伏期短于本组治疗前,觉醒次数少于本组治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后PSG指标水平比较Tab 4 Comparison of PSG between two groups before and after treatment

2.5 神经递质水平

两组患者治疗前血清NPY、SP和5-HT水平的差异均无统计学意义(P>0.05);治疗后,研究组患者血清NPY、5-HT水平高于对照组,SP水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);治疗后,两组患者的血清NPY、5-HT水平高于本组治疗前,SP水平低于本组治疗前,差异均有统计学意义(P<0.05),见表5。

表5 两组患者治疗前后神经递质水平比较Tab 5 Comparison of neurotransmitters between two groups before and after treatment

2.6 不良反应

研究组患者在治疗过程中出现嗜睡1例,便秘1例,口干2例;对照组患者在治疗过程中出现嗜睡1例,皮肤过敏1例,口干1例。研究组患者的不良反应发生率(6.45%,4/62)与对照组(4.92%,3/61)比较,差异无统计学意义(χ2=0.001,P=0.982)。

3 讨论

目前,临床对焦虑性失眠尚无标准治疗方案,西医多采用曲唑酮等从镇静催眠层面入手,但整体效果有限,且长期服用不良反应显著[10]。中医认为,焦虑性失眠属于“少寐”“不寐”等范畴,是劳逸失调、情志失常及年老或病后体虚引起阴阳失交,阳盛阴衰所致。《灵枢·大惑论》中记载,“卫气不得入于阴,常留于阳,留于阳则阳气满,阳气满则阳跷盛;不得入于阴,则阴气虚,故目不暝矣”。《素问·厥论》中记载,“脾主为胃行其津液者也”,胃脾畅达,则精、气、血充足,气血生化有源,心有所主,神舍得守,神明得安,而寐自安。《症因脉治》中记载,“肝火不得卧之因,或因恼怒伤肝,肝气怫郁;或尽力谋虑,肝血有伤……则夜卧不宁矣”。总之,焦虑性失眠病位在心,且与脾、肝、肾等腑脏阴阳功能紊乱有关[11]。调气养神汤选龙眼肉为君药,归心、脾经,能养血安神,补益心脾,《神农本草经》中记载,“龙眼,味甘,平。主治五脏邪气,安志,厌食。久服强魂,聪明,轻身,不老,通神明”。生地黄泻上焦虚热,能助君药生血;天冬味甘、苦,性寒,归肺、肾经,能养阴润燥,清肺生津;菖蒲、远志能开心窍,利痰涎,通神明;诸药合用,清虚热、滋心血。柏子仁主虚烦失眠,心悸怔忡,在《神农本草经》中被列为上品,能“安五脏,益气……轻身延年”;生牡蛎味咸性寒,可镇惊安神,柏子仁与生龙骨、生牡蛎等善敛肝之品共用,可防肝气肝火挟心火上行,安定神经。《黄帝内经》中记载,“肝者,将军之官,谋虑出焉”,不可一味敛之镇之,生麦芽善疏肝气,柏子仁、生龙骨、生牡蛎和生麦芽4味中药能理肝气,养神明;甘松主清热、逐痹;镜面朱砂重镇安神,定心平肝;甘草调和诸药;同时根据患者兼夹症不同加减黄芪、炒枣仁等诸药,有助于个体治疗,实现标本兼治。本研究在曲唑酮的基础上联合调气养神汤治疗焦虑性失眠,结果显示,联合治疗可将总有效率提升至95.16%,治疗后中医证候积分显著降低,且未增加不良反应发生风险,说明该方案效果显著。其原因主要是西医重在治标,予以曲唑酮治疗起效快,但难以治本,而中医辨证加味可标本结合,因此,调气养神汤联合曲唑酮治疗焦虑性失眠具有标本兼治、起效快且疗效显著等优势。本研究中发现,治疗后,研究组焦虑性失眠患者的心理特征及睡眠质量均得到显著改善,进一步证实了该方案的有效性。

此外,临床已证实睡眠健康与内环境息息相关,如血清NPY、5-HT和SP水平可反映中枢神经系统对个体昼夜生活规律调节的能力[12]。NPY、5-HT具镇静催眠作用,二者低水平状态可诱发精神活动及睡眠状态改变;SP是一种神经兴奋类递质,能促使个体维持在清晰兴奋状态[13-14]。有研究结果表明,焦虑性失眠患者普遍存在血清NPY、5-HT水平降低,SP水平升高的情况,且上述改变程度与焦虑性失眠的严重程度关系密切[15-16]。本研究中发现,治疗后,研究组患者血清NPY、5-HT水平高于对照组,SP水平低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结合现代药理学机制分析,可能是因龙眼肉内的皂苷类活性成分有抗焦虑、抗抑郁和镇静安神等药理功效[17];生地黄富含单萜、多糖等,其水溶物可作用于大脑皮层,能抑制小鼠自主活动,并可强化阈下催眠剂量戊巴比妥钠及硫喷妥钠的催眠效果;柏子仁富含软脂酸、棕榈酸和亚麻酸等多种有机成分,有研究结果表明,柏子仁乙醇提取物中石油醚萃取部分能促进鸡胚背根神经节生长[18];生牡蛎主要指牡蛎科动物长牡蛎或大连湾牡蛎等,目前尚无其系统药理学研究,但结合其成分分析可能与珍珠母作用近似,均具有镇静、解热和解痉等作用,其中所富含的白氨酸、蛋氨酸、丙氨酸、甘氨酸和谷氨酸等有机成分可为神经递质的形成提供必需的物质基础[19]。上述研究结果表明,加用调气养神汤治疗焦虑性失眠或能通过调节神经递质的表达而改善患者睡眠及心理状态。

综上所述,调气养神汤联合曲唑酮或能通过调节血清NPY、5-HT和SP水平,进一步改善焦虑性失眠患者的心理特征及睡眠质量,提高治疗效果,且未增加不良反应发生风险,安全性高。