Currarino 综合征诊治和预后的研究进展

2023-06-06 01:30魏佳琦孙嘉良具杨花

吉林大学学报（医学版） 2023年5期

魏佳琦, 孙嘉良, 具杨花

（吉林大学第一医院儿科，吉林长春 130021）

Currarino 综合征（Currarino syndrome，CS）是一种罕见的先天性疾病，以骶骨发育不全、肛门直肠畸形和骶前肿物三联征为特征。1981 年，CURRARINO 等［1］首次将这种三联征描述为Currarino 综合征；1983 年，YATES 等［2］提出了CS 的常染色体显性遗传模式，之后的研究［3］发现几乎所有家族性CS 患者的发病均与运动神经元与胰腺同源基因（motor neuron and pancreas homeobox 1，MNX1）（也称HLXB9 基因）突变有关，散发患者也有MNX1 基因突变，但尚未发现明显的基因型-表型相关性。儿童CS 患者以慢性便秘为主要症状，可伴发继发性巨结肠，部分患者并发多个系统的异常，如神经原性膀胱和苗勒管发育异常。本病严重程度不一，可能表现为不完全的经典三联征，也可能表现为完全无症状，而CS 的基因型和表型之间的联系尚未完全明确，使其诊断较为困难从而影响预后。近年来，随着对CS 研究的深入，对该病的遗传学背景和临床表型异质性有了更加深入的了解，同时对于手术治疗方式的选择也开始了新的探索。本文作者结合目前国内外的最新研究进展，从CS 的流行病学、病因、临床特点、治疗方式和预后方面深入分析CS，重点关注儿童群体，从而提高医务工作者对该疾病的认识和理解，以达到对该疾病的早期识别、适当管理和改善预后的目的。

1 CS 的流行病学

1.1 CS 患病率大多数CS 患者的发病与常染色体显性遗传有关，但确切患病率尚未确定，目前被认为是一种罕见病症，可供参考的是罕见病的OrphaNet 条目（ORPHA 1552），列出了CS 的患病率为1/100 000～9/100 000［4］。 LYNCH 等［5］统计205 例CS 患者中，有146 例（70%）为家族型患者，有59 例（30%）为散发型患者。约 80% 的CS 患者至少在 16 岁之前明确诊断［4］。然而，由于CS 患者表型的广泛变异，延迟临床诊断（首次在成人时期被发现）较为常见［6-7］，因此防碍了对本病真实患病率的估计［8］。

1.2 CS 患病的性别差异2003 年，HAGA 等［9］发现：成人CS 患者中女性与男性的比例约为6∶1，儿童CS 患者中女性与男性的比例则为 2∶1，这个结果可能依赖于轻度受累患者的延迟诊断。相关研究［10-11］也支持女性 CS 患病率较高的结论。DWORSCHAK 等［4］综合分析了2021 年之前各类相关文献报道的总计 308 例患者的信息，包括179 例女性CS 患者（58.1%）和129 例（41.9%）男性CS 患者，发现女性与男性的患病比例为1.39∶1。此外，也有研究［12-13］显示：男性和女性CS 患病率比较差异无统计学意义。因此，对于CS患病的性别差异有待进一步研究。

2 CS 的病因和发病机制

2.1 胚胎学因素CS 发病机制与早期发育过程中胚胎尾部区域的发育畸形有关，这种畸形导致发育中的胚胎中二次神经形成异常，外胚层和内胚层不完全分离。CURRARINO 等［1］的研究显示CS 临床三联征是一种可能发生于单个胚胎过程的综合征。在人类的尾芽中，脊索、神经管和内胚层衍生的后肠结构在卡内基12 期左右（对应于29～31 d胚胎年龄），由多能外胚层细胞分化而来。尾部脊索的主要缺陷可能会阻止其中一些细胞在固定结构（例如骶骨）中的定向分化，导致尾部脊索大部分的缺陷或脊索的分裂，从而影响正常的骶骨发育。GEGG 等［14］发现：与CS 相关的许多异常可以解释为继发性神经发育过程中的损伤，尾部神经管缺陷可能会导致相关的神经系统异常，并影响后肠结构的发育，从而导致肛门直肠畸形，进而导致特征性的三联征异常。此外，一些外胚层细胞未能从原始节点迁移导致原始条纹处残余物，这可能在骶尾部区域形成畸胎瘤［15-18］。

2.2 遗传学因素CS 与编码神经元特异性核因子家族成员MNX1 基因的突变有关，该基因由ROSS 等［16］发现。该基因由3 个外显子组成，大多数已知的MNX1 突变都是杂合的，可能导致蛋白质损失。MNX1 是一种转录因子，其在胚胎发育阶段在脊椎动物的脊髓、泌尿生殖系统和后肠的发育中起至关重要的作用，影响细胞的正常分化和迁移，因此MNX1 突变可能导致脊髓、骶骨和肛门直肠结构的发育异常［19］。 2021 年，DWORSCHAK 等［4］发现57.4%的CS 患者能够成功检测出突变。一方面，可能有存在于内含子、启动子或其他转录相关元件中的致病性MNX1 突变；另一方面，可能还有其他未知的遗传因素或环境因素参与了CS 的发病过程。以往的研究［4，16，19］主要集中于对MNX1 基因突变的分析，MNX1 基因中发现的各种不同突变导致了类似的表型。然而，不仅相关患者之间存在广泛差异，而且具有相同突变的无关患者之间也存在差异。 2017 年，COSTANZO 等［12］分析了45 例CS 患者的数据显示：当存在MNX1 突变时，患者存在更严重的表现，因此推测MNX1 是决定CS 三联征严重程度的主要基因，而相关的异常主要由其他基因决定。2018 年，高擎等［19］分析了1996—2017 年CS 基因突变的结果显示：按基因突变的种类分为25 种错义突变、29 种框位移动、10 种终止密码子突变、6 种剪接区变异、10 种染色体突变、3 种氨基酸插入丢失和1 种同义突变；按突变发生位置分类发现了有36 种发生于1 号外显子，20 种发生于2 号外显子，14 种发生于3 号外显子，分别以引起突变位点后氨基酸序列改变和错义突变和影响产物的稳定性等方式影响基因功能，另外还有1 种突变发生于1 号内含子，3 种突变发生于2 号内含子。2020 年，HAN 等［11］通过全外显子测序技术和Sanger 测序鉴定MNX1 变异，在11 例CS 患者中识别出9 个MNX1 变异，包括2 个移码突变、4 个无意义突变、1 个错义突变、1 个剪接区变异和1 个多丙氨酸多态性，其中7 个变异之前从未被报道过；同时在3 例散发CS 患者中发现了4 种可能的致病性新生变异，其中 1 例患者中检测到 CDH2 错义变异（p.Arg151Ser）。该基因编码钙依赖性细胞黏附蛋白钙黏蛋白2，这是一种细胞表面跨膜蛋白，具有参与心脏闰盘细胞间黏附的重要作用，该基因的突变与心律失常性右心室心肌病有关［20］；另1例相关基因缺失患者（p.Ile541Ilefs12），导致ITIH2 基因出现移码变异，该基因编码α-胰蛋白酶抑制剂重链H2，这是一种来自结构相关的血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂家族的蛋白质，在肿瘤转移和细胞运动过程中发挥关键作用［21］；在1 例患者中发现了2 个新的同源盒基因B4 （homeobox B4，HOXB4）变异（p.Lys16Asn）和TLE4 （p.Ser650Leu）基因。HOX-B4 是一种序列特异性转录因子，在胚胎发育和成体干细胞的调节中发挥多重作用。当不同细胞表达时，Hox-B4 可以以相反的方式发挥作用，促进干细胞增殖，同时激活某些胚胎结构中的凋亡途径。由TLE4 编码的转导蛋白样增强子蛋白4 与多种转录因子结合，并在调节例如转录因子中充当转录辅阻遏物［22］。因此，CS 可能由其他基因突变或调控突变所导致，未来需要进一步研究以阐明该疾病的复杂的发病机制。

3 CS 患者临床特点

3.1 CS 患者临床症状和体征CS 患者临床表型异质性较大，多数CS 患者在16 岁之前被确诊，少数直至成人期才确诊［23］。CHEN 等［17］统计32 例儿童CS 患者的临床资料显示：16 例（50%）患者在出生时或新生儿期确诊，13 例（40.6%）患者在出生后28 d～3 岁时确诊，3 例（9.4%）患者在3 岁后确诊。

CS 患者常见临床症状包括慢性便秘、尿路感染和中枢神经系统感染等。从幼年开始的慢性便秘通常是CS 患者唯一的临床症状，排便困难可能由肛管直肠狭窄或骶前肿物压迫所致，而严重的肛门直肠畸形的患者可为先天性肛门闭锁，表现为胎粪排出延迟、腹胀或肠梗阻，伴或不伴有先天性巨结肠，患者常在新生儿时期就诊［24-25］。CS 患者的泌尿系统症状表现为尿路感染或排尿障碍，主要由于先天性泌尿系统发育畸形、神经原性膀胱或膀胱输尿管反流等病因引起，骶前肿物压迫可导致排尿障碍。中枢神经系统感染是CS 患者最严重的临床表现之一，主要包括脑脊髓炎或脑脊髓膜炎。HAGA等［9］统计37 例CS 患者的临床资料发现：脑膜炎约占13%，脑膜炎患者死亡率达56%，病因分为医源性（65%）、与椎管相通的肛瘘或直肠瘘（16%）或特发性（16%）。另外，骶前肿物如脊膜膨出等破裂后继发感染也可蔓延至椎管内引发感染［26］。

CS 患者病情的严重程度取决于经典三联征（骶骨异常、肛门直肠畸形和骶前肿物）的严重程度，但经典三联征常不完全存在。COSTANZO等［12］根据CS 患者的表型和严重程度，将疾病分成3 种类型：①完全型，患者具备完整的三联征；②轻型，患者存在骶骨发育不全伴肛门直肠畸形或骶前肿物；③无症状型，患者仅存在骶骨发育不全。骶骨异常几乎出现于所有患者中，常表现为半骶骨或镰刀形骶骨和尾骨发育不全或缺如，许多患者表现为无症状的半骶骨而无其他异常［27］。CS 患者的骶前肿物通常是良性的，其组织学分型包括骶前脊膜膨出、畸胎瘤、肠囊肿、皮样或表皮样囊肿、脂肪瘤、错构瘤或直肠重复瘤［28］。DIRIX 等［29］发现：并发CS 的患者骶前畸胎瘤的恶变风险明显低于骶尾部畸胎瘤患者。然而，骶前肿物亦有发展为恶性肿瘤的可能性，目前已有6 例CS 患者进展为骶前神经内分泌肿瘤的报道［30］。

3.2 CS 患者的并发症除典型三联征之外，CS患者可并发其他系统畸形如泌尿生殖系统，包括马蹄肾、乙状肾、单盆肾、神经原性膀胱、多囊肾和膀胱输尿管反流，女性CS 患者可并发苗勒管发育畸形［31-34］。神经管缺陷是很常见的并发症，当CS患者并发脊髓栓系综合征时可产生骶尾部感觉障碍、下肢感觉或运动障碍、步态异常、肛门括约肌功能障碍和局灶性神经障碍等，如不及时治疗可能会导致排尿和排便困难，因此也应被视为 CS 的第4 个主要临床特征［32］。除此之外，其他神经管缺陷如低位脊髓、椎管内脂肪瘤和脑积水也有相关报道［32，34］。因此，尽早识别疾病特征对于诊断和改善患者预后至关重要。

4 CS 的诊治和预后

4.1 CS 的诊断CS 的诊断主要依赖于临床评估、影像学研究和基因检测的共同完成。X 射线、超声、计算机断层扫描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）等成像方式在评估各个年龄段的骶骨异常、骶前肿物和相关畸形方面起重要作用。骶骨畸形通常可以通过骶尾部X 线检查得到诊断，而 CT、MRI 和超声对骶前肿物及并发畸形则更有意义，尤其 MRI 对于肿物、脊髓栓系综合征的诊断价值更大［35］。在新生儿期，对于怀疑先天性肛门闭锁的患儿可以通过倒立侧位X 线片进行辅助诊断，当并发先天性巨结肠时，X 线片也有一定的诊断价值。MRI 是明确骶前肿物性质的首选和最佳影像学方法，还有助于与骶前脊膜膨出相鉴别［36］。18% 的CS 患者并发脊髓栓系综合征，应对所有CS 患儿采用 MRI 检查进行筛查。KOLE 等［37］在193 例CS 患者中发现：当MRI 检查发现脊髓脂肪瘤时，并发脊髓栓系综合征风险较高。研究［28，38］显示：采用正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）/CT 可以诊断出CS患者骶前神经内分泌肿瘤、骶前黏液腺癌，由于PET/CT 是基于病变的代谢行为，提供了比CT 或MRI 更好的分期和治疗监测。产前超声检查也可能发现胎儿患病情况。2002 年，ELIÁS 等［39］报道了1 例产前超声联合MRI 检查在胎儿及其母亲确诊了CS，在胎龄21 周时行产前超声检查发现疑似乙状肾和腰椎缺损，胎龄32 周时 MRI 发现胎儿骶前肿物及引起的脊髓栓系表现，新生儿产后超声和MRI 也证实了上述异常发现，还发现双子宫，这与未被诊断为CS 的母亲的表现相类似。也有研究［40-41］显示：胎儿超声（尤其是脊柱超声）和胎儿MRI 可以诊断CS。CS 的产前诊断罕见、困难且具有挑战性，孕母的先天性泌尿生殖系统异常和慢性便秘病史可能有助于产前诊断。

CS 的发病与MNX1 基因有关，因此检测致病性MNX1 突变有益处，特别是在患者临床表现不典型的情况下。但并非所有CS 患者都可以检测出MNX1 突变，仅有30%～50% 的家族性患者和10%～20% 的散发患者具有已知的基因突变［16］。对于有CS 相关临床表现且MNX1 基因突变未检出患者，全外显子组测序和分子核型分析有利于进一步确定可能参与CS 形成的候选基因［11，42］。由于CS 有遗传因素参与，因此家族调查和遗传咨询在诊断和治疗中也非常重要［43］。MNX1 遗传分析是CS 诊断方案中的必要步骤之一，可以用于更好地区分患者类型，帮助患者及其家属了解疾病的遗传模式和风险。鉴于CS 缺乏明确的基因型-表型相关性，在进行诊断测试时较难预测新生儿或幼儿的病情严重程度。

4.2 CS 的治疗方式CS 的管理需要多学科方法，包括矫正脊柱和肛门直肠异常的手术、持续管理肠道和膀胱功能。CS 主要治疗目标是减轻症状、预防并发症和改善受影响患者的生活质量，避免CS的晚期诊断和无效治疗。遗传咨询和长期随访是综合护理的重要组成部分，而手术干预（骶前肿物切除术、肛门直肠重建和脊髓松解术）构成了治疗的基石。应根据CS 患者并发畸形类型选择合适的手术方式，以利于改善患者症状，提升患者生活质量。肛门直肠畸形是相对常见的先天性异常之一，也是新生儿消化道畸形手术主要原因之一［44］。后矢状入路肛门直肠成形术（posterior sagittal approach anorectal reconstruction，PSARP）是对肛门直肠狭窄和高位锁肛的患者切除骶前肿物的较好方法。肛门直肠狭窄的患儿采用PSARP 术式和结肠造瘘术或扩肛的方法；低位锁肛的患儿采用肛门成形术或PSARP 术式；肛门直肠畸形位置较高且肛门闭锁或某些直肠前庭瘘的患儿应首选结肠造口术。若骶前肿物切除困难，可以采用经腹结合PSARP；若骶前肿物是腹侧的脊膜膨出，结肠造瘘术、脊膜修补术应先于肛门成形术，以预防脑膜炎的发生［27，33］。2023 年，PANG 等［45］发现：对于会阴瘘，应采用标准后矢状入路或有限后矢状入路达到肛门成形术并切除骶前肿物；对于前庭瘘，应选择前矢状入路或有限后矢状入路；对于肛门狭窄，应使用标准后矢状入路或有限后矢状入路。2020 年，LI 等［46］发现：腹腔镜辅助肛门直肠吻合术治疗CS 安全有效，所有患者均未发生术后早期并发症，如吻合口漏、骶前脓肿、复发性瘘管和残留肿块。然而，由于CS 患者较少，尚缺乏高质量大样本的病例对照研究，手术选择和方案依赖于临床经验，不同手术方案的有效性及其对预后的影响，还需进行大型队列研究和前瞻性研究来验证。

4.3 CS 患者的预后CS 患者预后取决于疾病的严重程度、确诊年龄和疾病的管理。CS 患者可能会出现慢性便秘、肠梗阻和尿便失禁，也可能并发脊髓栓系综合征而引起神经系统症状，例如虚弱、麻木和膀胱功能障碍。2010 年，YOSHIDA 等［47］对5 例已行会阴入路或后矢状肛门直肠成形术治疗的CS 患者进行了长期随访，在术后8 个月～术后12 年中，2 例患者虽已排除先天性巨结肠，但在术后仍然便秘，最终均需行阑尾造口术；1 例患者被诊断为神经原性膀胱，另1 例患者在12 岁时开始出现尿失禁，需要穿戴纸尿裤，严重影响生活质量。SAKURAI 等［48］随访了2004—2020 年10 例CS 患者，术后早期并发症发生率达80%，以一过性排尿困难为主，其中30%～40%的患者需要间歇导尿和直肠冲洗。对于这部分患者，综合管理肠道和膀胱功能对改善生活质量尤为重要。研究［49］显示：患有骶前恶性肿瘤的儿童诊断时年龄5 岁，大多数肿瘤在切除后1 年内进展。HAGE 等［50］报道了1 例3 月龄的CS 女婴在切除骶尾部囊性多分叶状肿物后1 年出现了骶前区恶性混合生殖细胞肿瘤。部分表现不典型的患者在成人时期才被诊断为CS，甚至患有恶性肿瘤的成人CS 患者的骶前肿物直至其出现恶性肿瘤时才被发现［47］。综上所述，对于儿童CS 患者，应仔细观察骶前区域，并通过影像学检查来随访肿瘤复发的证据，即使CS 患者骶前肿物是良性的，但切除后也有发生恶性变的可能，MRI 是诊断和随访肿物的最佳方式，因此无论是良性的还是恶性骶前肿物，规范随访均对患者有益。

5 展望

CS 被认为遵循常染色体显性遗传模式，与MNX1 基因突变有关，随着近年来对CS 深入研究，一些新的遗传学发现和诊治经验的积累加深了对本病的理解。但家族性患者的遗传图谱并未能体现出显性遗传规律，即使在家族性患者中，患儿父母的患病率也处于较低水平，CS 的基因型和表现型之间的相关性尚不明确。目前可能还有其他未知的基因突变或调控突变导致CS，随着基因测序技术的发展，全外显子组测序和分子核型分析有利于识别参与CS 形成的可能的候选基因。由于CS 是一种遗传性疾病，因此需要重视遗传咨询和产前诊断。存在CS 家族史的产妇进行基因检测尤其是胎儿骶区异常时，若发现MNX1 基因异常或突变，则可以进行产前和产后的早期干预。