血清GRP78、PHB1在急性ST段抬高型心肌梗死患者病情评估、预后预测方面的临床价值研究

聂明,王淑,刘娅菲,陈芬,刘建敏

(1.安阳市人民医院 心脏重症监护室,河南 安阳 455000; 2.华中科技大学同济医学院附属协和医院心内科,湖北 武汉 430022)

急性心肌梗死是由冠状动脉急性、持续性缺血缺氧引起的心肌坏死,该疾病具有较高致死率[1]。据统计我国目前心肌梗死患者数约占心脑血管疾病总数的0.86%[2]。随着社会发展,人们生活方式改变,许多慢性心血管疾病成为心肌梗死发病的隐患,心肌梗死的发病年龄覆盖率增加[3]。急性心肌梗死发病迅速,病情进展快,患者往往因就医不及时而死亡,严重威胁患者生命安全。相关研究表明,葡萄糖调节蛋白78(glucose regulated protein 78,GRP78)与心肌梗死[4]、颈动脉粥样硬化[5]密切相关,GRP78过表达促进血管内皮细胞钙化,诱导心血管疾病发生[6]。抗增殖蛋白1(Prohibitin 1,PHB1)是一种维持细胞稳态的蛋白。研究[7]发现,PHB1过表达能够抑制肺动脉内皮细胞氧化应激损伤。本研究探讨血清GRP78、PHB1对急性ST段抬高型心肌梗死患者病情评估、预后预测的价值,为临床快速判断患者病情危重程度和预测患者预后提供参考依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究通过安阳市人民医院伦理委员会审核批准后进行。选取2015年9月至2019年9月在安阳市人民医院接受治疗的188例急性ST段抬高型心肌梗死患者作为研究组,年龄48～76岁,平均(59.46±6.26)岁,患者符合《急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南》[8]中相关诊断标准,即具有典型的缺血性胸痛表现,胸痛持续时间>30 min,心电图显示特异性动态变化,心肌坏死标志物呈现动态变化。选取同期160例稳定型心绞痛患者作为对照组,年龄50～78岁,平均(60.37±5.22)岁,符合《内科学(第9版)》中稳定型心绞痛相关诊断标准。

研究对象纳入标准:(1) 符合疾病相关诊断标准;(2) 发病前1个月未服用过强心类药物;(3) 发病至入院时间少于24 h;(4) 临床资料完整,患者家属签署研究知情同意书。排除标准:(1) 合并其他类型心脏疾病;(2) 既往溶栓治疗和心脏手术史;(3) 合并恶性肿瘤及严重感染;(4) 自身免疫系统、血液系统疾病;(5) 肝脏、肾脏功能障碍;(6) 发病前重大创伤事件(如交通事故、丧亲);(7) 不能自主配合治疗及临床资料不全者。

1.2 分组及全球急性冠状动脉事件注册(global registry of acute coronary events,GRACE)风险评分方法

GRACE风险评分[9]:根据急性ST段抬高型心肌梗死患者入院年龄、心率、收缩压、血清肌酐水平、Killip分级、ST段改变、心肌损伤标志物水平升高、就诊时有无心脏骤停等8个变量计算,累计各项得分对应相应风险等级。1～108分为低危组(79例),109～140分为中危组(72例),>140分为高危组(37例)。

急性ST段抬高型心肌梗死患者出院后进行6个月短期随访,根据患者预后情况进行分组,若患者出现非致命性心肌梗死、心力衰竭、心源性死亡、再次血运重建、猝死现象归入预后不良组(72例),其他归入预后良好组(116例)。

1.3 研究方法

1.3.1 血清GRP78、PHB1水平检测 采集两组患者入院时外周静脉血3 ml,以3 000 r·min-1离心10 min,吸取上清液,-20 ℃保存待测。通过酶联免疫吸附法检测血清GRP78、PHB1的表达水平,操作步骤按照试剂盒说明进行。

1.3.2 临床资料采集 入院时采集患者性别、年龄、心率、糖尿病史、高血压史、家族史、吸烟史、饮酒史、梗死部位等信息,记录彩色多普勒超声诊断仪检查的左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)。通过全自动生化分析仪检测患者血清高密度脂蛋白胆固醇(high density lippoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lippoprotein cholesterol,LDL-C)、甘油三酯(triglyceride,TG)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、血肌酐(serum creatinine,SCr)、肌钙蛋白I(cardiac troponin I,cTnI)、脑利钠肽(brain natfiurefic peptide,BNP)、血尿素氮(blood urea nitrogen,BUN),计算肾小球滤过率估计值(estimated glomerular filtration rate,eGFR)。

1.4 统计学处理

2 结 果

2.1 研究组与对照组临床资料比较

两组性别、年龄、心率、糖尿病史、高血压史、家族史、吸烟史、饮酒史、HDL-C、TG、TC之间比较,差异无统计学意义(P>0.05);两组LDL-C、LVEF、eGFR、BNP、GRP78、PHB1水平比较,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 研究组与对照组临床资料比较

2.2 血清GRP78、PHB1表达水平与患者病情危重程度的关系

不同病情危重程度急性ST段抬高型心肌梗死患者血清GRP78、PHB1表达水平差异有统计学意义(P<0.05);随着病情加重,血清GRP7表达水平逐渐升高(P<0.05),血清PHB1表达水平逐渐降低(P<0.05)。见表2。

表2 血清GRP78、PHB1表达水平与患者病情危重程度的关系

2.3 ROC曲线分析血清GRP78、PHB1对高危患者的评估价值

ROC曲线分析显示,GRP78评估高危患者的AUC为0.712,敏感度为67.57%,特异度为75.50%;PHB1评估的AUC为0.698,敏感度为59.46%,特异度为73.51%;二者联合评估的AUC为0.796,敏感度为64.86%,特异度为80.13%。二者联合评估高危急性ST段抬高型心肌梗死的效能明显高于指标单独评估(Z二者联合-GRP78=2.038,P=0.042;Z二者联合-PHB1=2.283,P=0.022)。见表3、图1。

表3 血清GRP78、PHB1对高危急性ST段抬高型心肌梗死的评估价值

图1 血清GRP78、PHB1评估高危急性ST段抬高型心肌梗死的ROC曲线

2.4 预后不良组与预后良好组临床资料比较

与预后良好组比较,预后不良组高血压史、吸烟史占比较高(P<0.05),LVEF、HDL-C、eGFR、PHB1降低(P<0.05),LDL-C、TG、cTnI、GRP78显著升高(P<0.05)。预后不良组高风险者占比>中风险者占比>低风险者占比,与预后良好相比差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 预后不良组与预后良好组临床资料比较

2.5 影响急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的多因素Logistic回归分析

以急性ST段抬高型心肌梗死患者预后情况(赋值:预后良好=0,预后不良=1)作为因变量,上述差异具有统计学意义的指标高血压史(赋值:无=0,有=1)、吸烟史(赋值:无=0,有=1)、LVEF(连续变量)、HDL-C(连续变量)、eGFR(连续变量)、LDL-C(连续变量)、TG(连续变量)、cTnI(连续变量)、BNP(连续变量)、GRP78(连续变量)、PHB1(连续变量)作为自变量,进行Logistic回归分析,结果显示,吸烟史、LVEF、LDL-C、eGFR、BNP、GRP78、PHB1是急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的影响因素(P<0.05)。见表5。

表5 影响急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的多因素Logistic回归分析

2.6 ROC曲线分析血清GRP78、PHB1对急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的预测价值

ROC曲线分析结果显示,GRP78预测急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的AUC为0.738,敏感度为70.83%,特异度为76.72%,截断值1.51 ng·ml-1;PHB1预测的AUC为0.758,敏感度为62.50%,特异度为81.03%,截断值124.58 pg·ml-1;二者联合的AUC为0.837,敏感度为80.56%,特异度为74.14%。二者联合预测急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的效能优于单指标独立预测(Z二者联合-GRP78=3.376,P=0.002;Z二者联合-PHB1=2.277,P=0.023)。见表6、图2。

表6 血清GRP78、PHB1对急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的预测价值

图2 血清GRP78、PHB1预测急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的ROC曲线

3 讨 论

急性心肌梗死是多发于老年人群的一种急性缺血性心脏病,发病速度快,致残致死率高。随着社会老龄化问题加重、年轻人生活方式改变等因素影响,急性心肌梗死的发病率呈不断升高趋势[10],且初始发病年龄逐渐趋于年轻化[11]。近年来随着医疗水平的提升,急性心肌梗死患者死亡率有所下降,但若不能及时判断患者病情,给予有效治疗,则存在较高预后不良风险。因此,本研究选取与动脉粥样硬化以及氧化应激反应关系密切的蛋白因子,分析二者在急性ST段抬高型心肌梗死患者血清中的表达以及对病情评估、预后预测的价值,旨在为临床诊断和改善预后提供参考。

GRP78是内质网应激反应的标志蛋白[12],参与心肌细胞调亡过程,使用GRP78抑制剂能够较好缓解内质网应激损伤,提高心肌细胞活性[13]。钱徐萍等[14]通过小鼠实验发现,心肌缺血或梗死时,心肌细胞产生大量活性氧,诱发内质网应激反应,促进GRP78表达。相关研究[15-16]表明,抑制内质网应激反应,GRP78表达水平明显降低,心肌梗死大鼠心肌细胞毒性降低,大鼠心功能改善。本研究结果显示,急性ST段抬高型心肌梗死患者血清GRP78表达水平显著高于稳定型心绞痛患者,且表达水平随患者病情加重而升高(P<0.05)。预后不良患者血清GRP78表达水平显著高于预后良好患者(P<0.05)。回归分析结果显示,GRP78是急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的影响因素(P<0.05),与刘晨等[17]研究结果一致。Deng等[4]大鼠模型试验结果同样显示,通过抑制心肌梗死时的炎症反应和氧化应激,可降低GRP78表达水平,抑制细胞凋亡,促进新生血管再生,减轻心肌损伤。以上研究提示在急性心肌梗死时,患者心肌细胞发生氧化应激,诱导内质网应激反应发生,GRP78表达水平升高,GRP78表达与患者病情危重程度关系密切,GRP78异常高表达预示患者预后不良。

PHB是一类具有抗增殖作用的多功能蛋白。研究[18-19]发现,PHB表达与心血管疾病发生发展关系密切。张杰等[20]研究表明,在肿瘤坏死因子诱导的心肌细胞损伤中,PHB表达水平降低,而上调PHB表达能够减轻心肌损伤,改善心功能。相关研究[21]表明,在脓毒血症中,过表达PHB1可增强抗氧化、抗炎作用,保护心肌细胞免受氧化应激的毒性。本研究结果显示,急性ST段抬高型心肌梗死患者血清PHB1表达水平降低,预后不良患者血清PHB1表达水平低于预后良好患者。回归分析结果显示,PHB1是急性ST段抬高型心肌梗死患者预后不良的影响因素(P<0.05)。提示PHB1低表达或是急性ST段抬高型心肌梗死发生的一个促进因素,患者血清PHB1低表达预示预后不良。联合血清GRP78、PHB1评估高危急性ST段抬高型心肌梗死患者以及预后不良均具有较高效能,优于单指标独立检测(P<0.05),具有临床评估患者病情进展及预测预后的参考价值。

综上所述,血清GRP78、PHB1在急性ST段抬高型心肌梗死患者中异常表达,二者联合对评估患者病情以及预测预后均具有较好效能,有一定临床应用潜力。然而本研究仍存在样本量少、样本分布集中等局限性,需要进一步深入探究结果可靠性。