可生物降解高分子合成材料在医学领域的应用

1 聚酯类材料

1.1 PLA

PLA又称聚丙交酯,属于脂肪族聚酯,由乳酸脱水聚合而成。其以玉米、木薯、秸秆等可再生生物质为原料,来源广泛且可再生。PLA制品使用后可以堆肥降解成CO2和水,实现在自然界中的循环。PLA在可塑性、环保性及安全性方面的优势使其在医学领域的应用范围很广,包括用于外科手术缝合线、药物控释材料、组织工程支架材料、骨折内固定材料、基因治疗载体、眼科植入材料等。PLA药物载体可以有效调节生物降解高分子载体结构的变动幅度及药物释放速率,减少药物溶解及扩散阻力,保障药物持续稳定释放。

马喜峰[1]利用PLA为载体,加入纳米Fe3O4和抗生素类药物多柔比星,制成了一种微球包覆效果高、释药缓慢而持久、可满足临床应用要求的PLA/纳米Fe3O4载多柔比星缓释微球。Tcacencu I等[2]采用3D打印技术,制备了一种灰石-硅灰石(AW)/PLA复合材料。该材料具有良好的骨结合性和生物相容性,可以用于制造生物活性骨植入物。赵晓文等[3]构筑了聚左旋乳酸(PLLA)/聚右旋乳酸(PDLA)立构复合体系,采用自组装成核剂调控体系结晶行为,通过熔融纺丝、后拉伸、退火处理等工艺,制得了一种捻卷型PLA纤维人工肌肉,其具有优异的循环致动功能。

1.2 PGA

PGA也称聚乙交酯或聚羟基乙酸,来源于α-羟基酸,即乙醇酸。乙醇酸是人体在新陈代谢过程中产生的,乙醇酸的聚合物为PGA。PGA的线性分子结构简单规整,且主链上具有可完全分解酯基的化学基团,是一种高结晶(40%～80%)、可生物降解的脂肪族聚合物,具有良好的生物降解性和生物相容性,且具有较高的机械强度、优异的可成型性以及卓越的气体阻隔性。

美国Cyananid公司以PGA为原料,开发了一种可吸收手术缝合线(Dexon);将乙醇酸和乳酸以质量比90∶10进行共聚,开发了一种强度更高的可吸收缝合线(Vicryl);通过PGA与三亚甲基碳酸酯共聚,开发了一种拉伸强度和结节强度比聚丙烯线和尼龙线还高的可吸收缝合线(Maxon),并且在体内28 d后仍维持其原始强度的59%,而PGA线在组织内14 d后强度下降50%以上[4]。目前,PGA及其和PLA的共聚物也在骨折内固定、药物缓释、组织工程等领域得到了应用。

张彦中等[5]先将PLA-乙醇酸(GA)共聚物和碱性氨基酸分别溶解在三氟乙醇和纯乙酸溶剂中,然后将二者混和均匀,进行稳定射流电纺丝,制得了一种中性、直径1.0～1.5 μm的超细生物医学纤维,其具有优异的生物相容性和力学性能,且降解后pH值呈中性。

1.3 PHA

PHA是由微生物合成的一类3-羟基脂肪酸组成的线型聚酯的统称,包括聚3-羟基丁酸 (PHB)、聚羟基戊酸酯 (PHV)、聚羟基己酸酯(PHHx)、聚羟基辛酸酯(PHO) 等。PHA的生物相容性良好,可以在人体内完全降解,且降解产物为机体本身具有的物质,已经应用于靶向药物释放的载体、外科手术器材和植入性组织材料等医学领域。例如,PHA三维支架在人体内几乎不会产生免疫排斥反应,并能支持细胞在损伤部位生长,帮助其形成特定的组织。

魏岱旭等[6]公开了一种可注射PHA微球及其制备方法,该方法能够有效提高PHA微球的分散性、可吸收性和可注射性,所得PHA微球不会引起排异反应,生物相容性良好,可以达到长效填充效果。

司徒卫等[7]公开了一种高韧性全降解PHA/L-型PLA(PLLA)复合材料及其制备方法,该材料韧性较高,拉伸强度为35～45 MPa,断裂伸长率为180.00%～270.00%,热变形温度为90～95 ℃,熔体流动速率为6～10 g/10 min,并表现出良好的生物相容性,可以在人体内全部降解,可以广泛应用于生物医学领域。

1.4 PBS

PBS是由丁二酸和丁二醇经缩合聚合而得到的脂肪族聚酯,具有较高的熔点、优异的耐热性能及力学性能。PBS的降解产物为琥珀酸,可以参与三羧酸循环,最终转化为H2O和CO2,被应用于多种人造医用材料,如手术缝合线、药物载体、软组织修复和组织工程支架材料等。

周建等[8]研究发现:PBS具有良好的细胞相容性和生物安全性,与皮肤接触无不良反应,无迟发超敏反应,溶血率小于5.0%,血小板黏附性与PLA相当。张月明[9]将PBS、PLA、聚己二酸/对苯二甲酸丁二酯(PBAT)与生物活性玻璃复合,制备了生物降解速率符合组织工程要求的PBS/PBAT/PLA复合材料,然后采用有机浸渍法,制得了多孔支架材料。结果表明:与PBS相比,该材料的生物相容性和力学性能均明显提高,可以承受120 MPa的机械压力,生物降解速率也得到改善,有望用作非承重组织工程支架材料。唐杉等[10]公开了一种修复组织工程多孔支架的制备方法。具体工艺为:先将PBS、PLA、无水氯化镁和β-磷酸三钙加入密炼机中混合,然后采用平板硫化机压片,剪碎再挤出,将所得线材进行超临界发泡,最后按照设计的组织工程支架模型,采用3D打印方式制得了具有可控孔径和形状的组织工程支架。该支架具有优异的整体力学强度、抗冲击性能、形状记忆性能和骨修复性能,可应用于骨组织工程修复以及生物医学领域。

1.5 PCL

PCL是通过ε-己内酯单体聚合而成的高分子有机聚合物,具有较好的韧性、生物相容性及生物降解性,自然环境下6～12个月即可完全降解,此外,PCL还具有一定的形状记忆性能,可以应用于药物载体、细胞生长支持材料、形状记忆材料等医学领域。

Yang C S等[11]合成了一种聚乙二醇(PEG)-PCL共聚物,玻璃化转变温度为40.0 ℃,具有良好的细胞相容性、生物降解性能以及形状记忆性能,可应用于形状记忆药物洗脱支架。胡桂新等[12]利用四针状氧化锌晶须(T-ZnOw),采用溶液共混法制备了一种具有形状记忆性能的PLA/PCL/T-ZnOw抑菌型复合材料。结果表明:T-ZnOw赋予了PLA/PCL复合材料一定的抑菌性,并能够促进其降解。当T-ZnOw质量分数为3%、PCL质量分数为30%时, PLA/PCL/T-ZnOw复合材料形状记忆性能达到最佳,且其结晶度和形状记忆的固定率较高,可以应用于医疗和软体机器人等智能材料领域。

1.6 APCs

APCs可以利用CO2与环氧乙烷、环氧丙烷等环氧化物共聚制得,包括聚碳酸亚乙酯(PEC)、聚碳酸亚丙酯(PPC)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、聚四亚甲基碳酸酯(PTeMC)、聚五亚甲基碳酸酯(PPMC)、聚六亚甲基碳酸酯(PHC)等主链上含有碳酸酯基的一类线型聚合物。APCs在体内稳定性较高,且降解产物为小分子醇类、碳酸二酯和CO2,不会损害机体,可用于制备体内医用生物材料等医学领域。

Jiang X Y等[13]以一种环状精氨酰-甘氨酰-天冬氨酸肽作为配体,制备了以PTMC为基体的纳米颗粒系统[c(RGDyK)-NP],该系统可以将药物靶向传递到富含整合素的肿瘤区,有望成为增强胶质肿瘤渗透和化疗效果的有效载体。马遥等[14]以PPC和PBS为原材料,采用静电纺丝法制备了平均孔径约5.68 μm、孔隙率为78.3%的多孔状生物膜,其断裂强度为2.31 MPa,断裂伸长率为23.48%,吸水率为68.54%。研究表明:该生物膜能够促进细胞增殖,且能够有效阻隔软组织长入骨缺损部位,同时具有良好的理化性能、空间维持能力、湿润性和降解性。生物膜降解过程中pH值缓慢降低,为骨组织再生提供充足的时间。王焕玉等[15]采用螺旋3层共挤等工艺制得了PPC/PLA固体药用硬片,且可以完全降解,弥补PLA脆性大的缺陷。

1.7 PPDO

PPDO是一种通过对二氧环己酮内酯单体开环聚合而成的脂肪族聚酯,具有良好的韧性、生物相容性、生物可吸收和降解性,可作为医用缝合线、骨科修复材料、人体支架和药物载体等。

张良等[16]研究了PPDO体外降解行为。研究发现:PPDO的体外降解产物为(2-羟基乙氧基)乙酸。PPDO结晶速率小,熔体强度低,导致高结晶度PPDO丝线成型条件苛刻,且成型加工中容易发生丝线断裂,生产连续性差。

杨书桂等[17]将高相对分子质量、窄相对分子质量分布的PPDO与颜料混合均匀后挤出造粒,将料粒升温熔融,以(10∶1)～(30∶1)的拉伸比经口模挤出,将挤出丝条以20～200 mm/s进行拉伸取向,得到高韧性PPDO可吸收丝线。该丝线内部含有大量纤维晶结构,结晶度和取向度较高,使PPDO可吸收丝线具有优异的力学性能和热稳定性。

2 非聚酯类材料

聚磷腈是一大类杂化的无机—有机高分子材料,其骨架主链上磷与氮交替排列。由于聚磷腈侧基的多样性,可通过对侧基进行设计,被氨基酸、多肽、维生素等多种基团所取代,得到很多具有较好生物相容性和可生物降解性的新型生物医用材料。聚磷腈可以从生物惰性转为生物活性,降解产物为磷酸、氨、氨基酸等无毒小分子物质,在植入人体后不易发生由于免疫排斥而产生的炎症和肿瘤,可以应用于手术缝合线、药物释放载体和组织工程材料等生物医学领域。

Nichol J L等[18]设计合成了一种新的聚磷腈聚合物,考察了其作为韧带和肌腱组织工程支架的可能性。在制备过程中,丙氨酸和苯丙氨酸的羧基被含有5～8个碳原子的烷基酯所保护。该材料将氨基酸酯对降解的敏感性与长脂肪链赋予材料的弹性结合起来,玻璃化转变温度为11.6～24.2 ℃,在人生理环境条件下研究了材料的降解性能。

PPE是近年来发展较快的一类新型生物可降解高分子材料,结构可变性高,其结构中含有酰胺结构和酯键,具有一定的生物降解性,在柔韧性和力学强度等方面有望超过脂肪族聚酯,可应用于药物缓释、组织工程、基因治疗及体内显影等领域[19-20]。

王鹏等[21]公开了一种可生物吸收PPE氨基酸共聚物材料的制备方法:首先将α-氨基酸与己内酰胺脱水聚合形成多元氨基酸酰胺结构聚合物,然后加入磷酸酯,在200～260 ℃下反应0.5～2.0 h,完成开环共聚反应。该材料具有良好的亲水性和降解性能,力学性能优良,降解产物的pH值为6.5～7.5,不会引起机体刺激反应,可以用于体内组织修复。

PEA的分子链结构中含有酰胺键和酯键,兼具了聚酰胺的强度和聚酯的柔性,性能调控区间大,应用范围广。例如,PEA骨架上的官能团使其可与多种药物、生物试剂、活性试剂相偶联,拓展了PEA的应用范围。通常,可生物降解的PEA可以通过α-氨基酸、脂肪族二羧酸和二醇的溶液缩聚合成。康奈尔大学朱志昌课题组发明了一种高效经济的可降解PEA制备方法,通过多氨基酸单体制备出可生物降解的饱和及不饱和PEA[22-25]。

卢毅等[26]以AB2型聚合单体4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛二甲缩醛与B2型核分子苯甲醛二甲缩醛为原料,通过缩醛转移聚合反应合成了一种骨架可水解的具核超支化聚缩醛(HBPAs)。研究发现:HBPAs骨架在弱酸性条件下能够断裂,降解产物为4-(2-羟基乙氧基)苯甲醛,通过引入核分子,可调控HBPAs的降解速率,可以用作肿瘤微酸环境响应型抗肿瘤药物输送载体。

德国席勒大学Michael D等人总结了近年来非聚酯类材料(PEA、PPE和聚缩醛等)的应用进展。在过去几十年中,人们对PET,PLA,PBAT,PHA,PCL,PGA等进行了深入的研究,并证明其适用于众多领域。但其在机体内降解时会产生酸性降解产物,体内微环境的酸化会导致蛋白质失稳以及某些聚酯的自催化降解。例如,PLA具有低细胞黏附性、低降解率等缺点,降解产生的酸性降解产物也会在体内引发炎症,阻碍了PLA在生物医疗领域的应用。目前,国内外大多数研究人员采用在PGA、PLA、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等生物降解聚酯纤维材料中引入合适的碱性调节剂中和其酸性降解产物,达到减轻酸性产物积聚对细胞功能影响的目的。对于这些聚合物,需要明确控制降解途径,避免药品使用寿命短的问题。开发替代材料用于生物医学领域是当前聚合物科学的一个新兴领域,其中,PEA、PPE和聚缩醛等聚合物是生物医学应用中取代聚酯类材料的较有前途的材料。这是由于其高度可变的结构设计以及可调节的降解行为,使得设计参数空间很大。PEA或聚(半缩醛酯)保持了聚酯类材料的优点,并通过在聚合物骨架中加入额外的官能团来消除缺点。还可以通过特定相互作用(如氢键作用)来调整降解行为。其他新的可降解材料,如聚(2,5-吗啉二酮)或PPE,灵感来自于天然构建单元,如氨基酸或DNA,在生物可吸收性方面很有前景。该类聚合物已开发出成熟的步进生长合成路线,应用仍处于起步阶段,目前重点是用作药物聚合物,多步合成方法以及其可降解性使最终聚合物结构的精确鉴定变得较困难[27]。

3 结语

与天然高分子材料相比,可生物降解高分子合成材料具有材料来源可控、数量不受限制等优点,且材料结构具有可设计性,可针对目标产物设计分子链基团以提高材料性能。但该类材料也存在合成步骤复杂、成本高、生物活性低、亲水性较差、体内降解速率无法控制、酸性降解产物对机体产生刺激等问题,限制了其在医学上的应用范围,还需要研究人员在研发过程中进一步解决。