影像组学在胶质母细胞瘤真假性进展鉴别中的研究进展

禹雯婧 杨慧敏 刘艳美 李 捷 王倩倩 刘新疆

胶质母细胞瘤（glioblastoma， GBM），是成人最具侵略性和最常见的原发性脑肿瘤类型，GBM 的标准治疗方法为最大限度的手术切除后再同期辅助替莫唑胺进行放化学治疗，但术后放化疗会引起肿瘤周围对比增强区域的增加即假性进展（pseudoprogression， PSP），其影像表现与肿瘤复发难以鉴别［1］，早期准确鉴别肿瘤复发和PSP有助于医生精准制订治疗方案，改善患者的预后和生存质量。目前临床常用的鉴别方法是继发性术后病理和至少6 个月的长期随访，但侵入性检查操作具有局限性，长期随访可能导致治疗延迟；因此寻找及时的、非侵入性的鉴别工具备受关注。影像组学能挖掘常规影像的内部特征来反映肿瘤的异质性，已成为区分GBM 术后复发和PSP 的研究热点。本文就影像组学近年来区分GBM 术后复发和PSP 研究的现阶段状况、存在的不足以及未来的发展进行综述。

影像组学的简介及基本工作流程

影像组学由荷兰学者Philippe Lambin 于2012年提出， 通过对计算机体层成像（computed tomography， CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging， MRI）和正电子发射断层扫描（positron emission tomography， PET）中获得的多模式医学图像进行高通量的特征提取，获取肉眼无法评估的细微信息，构建高分辨能力的辅助诊断模型，使影像诊断从依靠视觉图像特征转向隐藏在像素数据中的非视觉特征，影像组学的步骤包括图像获取、分割、特征提取和分析、模型建立和评估［2］。其中，特征提取包括形状特征、一阶特征、二阶特征和高阶特征。高阶矩阵是通过对一阶矩阵和二阶矩阵的转换得到的，包括应用分形分析、小波变换等，影像组学模型常用的构建方法包括随机森林（random forest， RF）、支持向量机（support vector machine， SVM）、逻辑回归（logistic regression）和Cox 比例风险回归等。目前，影像组学在GBM 的分级和鉴别、预测基因表达及评估生存期和治疗反应等方面均取得良好进展［3］，开发有效的影像组学模型来区分GBM 术后复发和PSP 具有很大的潜力与前景。

影像组学对胶质母细胞瘤术后复发和假性进展的鉴别

PSP 的发生机制复杂，放化疗引起的血管通透性增高或血脑屏障破坏进而导致异常强化是目前较为公认的机制。此外，还可能是一种亚急性治疗相关的局部组织反应，包括组织炎症、血管扩张、血脑屏障紊乱和血管性水肿。在GBM 患者中，单纯MRI 对比增强程度的变化被当作肿瘤复发或治疗反应的一个指标。但是，在治疗后，常规MRI 不能可靠地区分肿瘤复发和PSP，这会使治疗效果的评估复杂化［4］。因此，有必要采用影像组学对治疗反应进行评估。

1. 基于常规磁共振的影像组学对胶质母细胞瘤术后复发和假进展的鉴别

常规MRI 技术是脑部肿瘤最常用的诊断方法，包括T1 加权成像（T1 weighted imaging， T1WI）、T2 加权成像（T2 weighted imaging， T2WI）和增强技术，其中T1 加权对比增强图像（T1-weighted contrast enhanced imaging， T1CE）几乎广泛应用于所有医院来进行GBM的诊断和随访，因此基于T1CE的影像组学模型在临床使用中具有良好的前景。影像组学中的高阶统计特征是在对图像进行过滤或数学变换后通过统计学方法获得的，目的是识别重复或不重复的模式，抑制噪声，或突出细节，其中小波变换（wavelet transform）将图像按不同频率分解，在子图像中进一步提取纹理特征，更深层次地挖掘图像的信息。Sun 等［5］基于T1CE 图像结合RF 分类器建立模型，提取一系列纹理特征，其中92%的关键特征是Gabor 过滤的小波特征，表明小波特征可以提供更多眼睛看不见的肿瘤信息进而更好地评估治疗反应；最佳特征包括灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix， GLCM） 和运行长度矩阵（run -length matrix， RLM）特征，GLCM 反映了纹理的强度，RLM 反映纹理的粗糙度和方向性。同时，该研究还与放射科医生的评估进行对比，结果显示该模型具有较高的精度（72.78%）和灵敏度（78.36%），诊断性能优于放射科医生。Ismail等［6］基于常规MRI建立影像组学模型对GBM 复发和PSP 进行鉴别，分别建立训练集和验证集，结果发现两个最具鉴别力的特征是局部特征，在训练集中捕捉到增强病变的总曲率，准确率为84.75%，T2WI/FLAIR 高强化周围区域的曲率，准确率为88.14%。在验证集中，增强型病变的准确率为83%，周围区域为82.6%。在增强性病变和病灶周围区域，训练集的准确率为91.5%，验证集为90.2%。这提示增强病变和病灶周围区域的定量三维形状特征可以更全面地捕捉到肿瘤复发和PSP的病理生理学差异。Mammadov 等［7］分别从T1WI 和T1CE图像中提取特征，使用广义回归提升模型来探讨T1影像组学中使用对比剂的附加价值。其中T1CE 模型的平均曲线下面积（area under the curve， AUC）、平均灵敏度、平均准确度分别为0.819、0.817、0.770，高于T1WI 模型的0.616、0.578、0.597。表明使用同样的T1 序列，如果不使用对比剂，其鉴别诊断的效能会明显下降。Bani 等［8］基于T1CE 和T2 液体衰减反转恢复（T2-FLAIR）图像提取影像组学特征，采用RF 分类器建立影像组学模型，同时将O（6）-甲基鸟嘌呤-DNA 甲基转移酶（O6-methylguanine DNA Methyltranferase， MGMT）启动子甲基化的数据纳入该模型，对于仅包含影像组学特征的模型，训练集的准确度、灵敏度和特异度分别为75%、81.6%和50%，而纳入MGMT 启动子甲基化的模型提高了诊断性能，训练集中的准确度为83.0%，灵敏度为88.9%，特异度为63.6%。Baine 等［9］从T1CE 图像中提取影像组学特征的基础上，纳入包括年龄、性别、肿瘤的位置和切除范围在内的临床特征，这些临床特征被独立于影像组学特征并与之相结合，通过RF 分类器建立模型，最终确立以影像组学特征、临床特征和这两种特征结合的综合特征3 种模型进行比较评估，结果显示3 种特征模型AUC 分别为0.82、0.62、0.80。表明影像组学模型优于临床模型，结合综合特征的模型并不能提高诊断性能。Jing 等［10］基于T2-FLAIR 和T1CE 的多模态MRI 图像进行特征提取，采用逻辑回归建立分类模型，包括T1 模型、T2 模型和T1＋T2 模型，结果显示T1＋T2 模型训练组和测试组的AUC 值分别为0.831 和0.829，均高于单独的T1 和T2 模型，并且在决策曲线分析中，T1＋T2 模型显示了最高的总体净效能。这与说明多模态MRI 影像组学模型与单序列模型相比有更高的预测性能。以上学者的研究表明基于T1CE 的影像组学对于预测鉴别术后复发和PSP 具有指导意义，MGMT 启动子甲基化结合影像组学的模型诊断效能更佳，同时未来仍需大规模的研究来验证结合临床特征对影像组学的影响。

2. 基于功能磁共振的影像组学对胶质母细胞瘤术后复发和假性进展的鉴别

在MRI 增强扫描中，复发和PSP 都表现为病变部位的异常强化，但复发的病理基础是血管内皮生长因子表达增加和新血管形成，而PSP主要表现为水肿或一过性血脑屏障破坏并无新血管生成；MRI增强扫描中的异常强化仅能表现血脑屏障的破坏，而灌注加权技术（perfusion weighted imaging， PWI）可以反映肿瘤血管的生成和灌注信息，PWI中的相对血容量（relative cerebral blood volume，rCBV）可以很好地鉴别复发和假性进展。因此，有学者尝试将PWI 结合影像组学进行研究。Elshafeey 等［11］基于GBM 患者的PWI 图像，从rCBV 和容积转移常数（volume transfer constant， Ktrans）图像中提取特征并结合分类向量机（Support Vector Machine， SVM）建立模型，在区分复发和假性进展方面取得了90.82%的准确率；其中，基于rCBV 和Ktrans 模型选择的关键特征是熵、平方之和和自相关，与PSP患者相比，复发患者具有较高的熵、平方之和与低自相关，表明复发患者图像具有非均匀性和复杂性增加的特点，反映了肿瘤的异质性，在磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging， DWI） 中， 表观弥散系数（apparent diffusion coefficient， ADC）值与弥散运动的速度成正比，所以在GBM 复发时肿瘤细胞密度增高对ADC 值的影响与PSP 中细胞坏死减少或水肿的影响相反，Kim 等［12］将DWI 和PWI 纳入影像组学模型，从ADC 和CBV 图中提取高通量特征，将合并的多模态PWI 和DWI 与单独的PWI、DWI 和常规MRI进行比较，结果显示多参数MRI 的AUC 为0.90，高于后三者的0.88、0.78、0.76；证明多参数影像组学模型比任意单一成像技术影像组学模型具有更高的性能。以上研究表明，影像组学不只和常规MRI 结合，基于功能MRI 的影像组学模型也为鉴别术后复发和PSP提供了可靠选择。

3. 基于结构磁共振的影像组学对胶质母细胞瘤术后复发和假进展的鉴别

弥散张量成像（diffusion tensor imaging， DTI）是一种描述大脑结构的磁共振成像技术，DTI反映了大脑白质纤维束中水分子弥散的方向依赖性，DTI可以计算多个参数，包括相对各向异性（relative anisotropy， RA）， 各向异性分数 （fractional anisotropy， FA），平均弥散率（mean diffusivity，MD），可以同时获得FA 图和ADC 图，其FA 图像可以显示大脑白质纤维的结构和各项异性特征，同时与细胞的密度和增值活性相关。DTI单独用于复发和假性进展的研究较少，结果也存在显著差异，有研究认为与PSP 相比，肿瘤复发的FA 值更高，是因为复发的肿瘤细胞数量增加，进而组织结构增加；另一些研究认为肿瘤复发组FA 值低于PSP，原因是胶质细胞浸润破坏了正常脑组织的纤维结构，导致水弥散方向性减低。Akbari 等［13］从胶质母细胞瘤DTI 图像中提取常用的测量值包括DTI-TR、DTI-AX、DTI-RAD、DTI-FA，将DTI 这四种衍生测量值结合结构MRI（T1、T1-Gd、T2、T2-Flair）为多模态MRI进行特征提取，结合SVM 进行模型构建，结果具有很高的准确性，在机构间验证队列中保持79%的准确率。该研究中复发的肿瘤细胞具有较高的FA，同时作者还提出了通过免费软件将提出的方法整合到临床研究的可能性。该研究表明DTI 结合多种结构MRI 组成的多模态MRI 构建的影像组学模型有助于鉴别GBM 术后复发和假性进展。但目前基于结构磁共振影像组学的研究数量有限，未来仍需要进行多机构、前瞻性的研究来验证。

4. 基于正电子发射断层扫描的影像组学对胶质母细胞瘤术后复发和假进展的鉴别

肿瘤的复发和假性进展还可以通过代谢成像来鉴别，常用的有正电子发射断层扫描（positron emission tomography， PET）；最常用的氨基酸示踪剂是18F-氟乙基-酪氨酸（［18F］ fluoroethyl） -Ltyrosine （FET）），它在肿瘤组织中摄取率增加，但在正常脑组织中代谢不活跃呈现低背景，辐射诱导破坏的区域氨基酸摄取率也很低或不存在，Lohmann等［14］从静态FET PET 图像中提取影像组学特征，结合RF 分类器建立预测模型，在训练集中达到86%的准确率，在测试集中显示出70%的准确率，同时基于常规获取的静态FET PET 扫描的影像组学模型能正确诊断试验队列中所有患者的PSP，虽然将静态和动态FET PET 参数结合起来的模型的准确率略高于静态参数模型，但动态PET耗价昂贵且用时长，阻碍了其在临床实施；单纯静态PET特征提取耗时短且省力经济，更容易成为临床常规的一部分。有研究显示，将PET 和MRI 影像组学结合起来可以产生更好的协同效应［15］，随着越来越多混合PET/MRI 扫描仪的出现，进一步研究PET影像组学和结构性及功能性MRI 影像组学结合模型进行预测有很大的希望和前景。

小结

目前，较多研究结合MRI 影像组学对GBM 复发和PSP 进行鉴别，其中，常规MRI 的影像组学研究中又分别对结合临床因素、MGMT 启动子甲基化及多模态进行对比，结果显示结合MGMT 启动子甲基化和多模态影像组学模型效果更佳，临床因素纳入并无差异。结构MRI、功能MRI 以及PET 结合影像组学也为鉴别二者提供了较高的准确性，但相关研究数量有限，规模较小，未来需联合多中心、使用来自大量患者样本的前瞻性研究的数据，将包括所有先进的MRI和生物学数据，如三维形状特征和放射学纹理特征以及其他临床参数结合起来；同时如何将以上所有信息融合到免费、简易软件中，为临床医生和患者实现便利精准医疗，也成为影像组学在GBM 鉴别中需要不断探索的方向。

挑战与展望

虽然影像组学在鉴别胶质母细胞真假性进展方面具有良好的效能，但目前的实践仍有局限性：由于不同医院采用的磁共振设备不同，图像获取和重建协议有很大的差异，图像质量难以保持一致性，使得独立数据集中的影像学分析结果不一致，影响影像组学特征计算的可适应性，影像组学模型的不稳定性增加，这极大限制了影像组学模型在临床的广泛应用和推广。为了进一步探索适应不同临床实践的影像组学模型，需要建立一个统一的标准来规范影像获取流程，目前，有研究提出了图像生物标志物标准化倡议（IBSI），即建立通用的影像组学处理方案，来计算影像特征，为验证和校准图像处理和特征计算的软件提供数据集相关参考值，保证不同设备、不同成像参数下获取影像学特征的鲁棒性，来提高影像组学研究的再现性。因此，加强规范图像采集和特征计算的协调和标准化，公开更多具体的成像细节，构建具有临床实践性的组学模型是组学领域未来研究的一个重要课题。

综上，目前相关研究主要通过影像组学深入挖掘隐藏在影像图像中的非视觉信息，继而通过统计学及机器学习等方法建模，来提高GBM 术后复发和假性进展的影像学鉴别诊断能力。这些研究所纳入的被试数量、图像模态、所选择的影像组学特征及建模方法等不一，获得的鉴别诊断效能也有较大差别，未来还需进一步研究来提升相关鉴别诊断模型的稳定性。笔者推测，未来通过多中心、大样本、多模态及联合强鲁棒性机器学习模型等研究方法，进一步深入挖掘及整合影像学图像信息，影像组学势必在GBM 术后复发和PSP无创、精准的鉴别诊断及相关患者治疗方案的制定中发挥越来越重要的作用。