口腔凝胶剂的研究与应用进展

韦柔漪 潘禹朴 王晓婷 王 强 谭颖徽 汪 昆

针对口腔慢性感染性或炎症性疾病如牙周炎、疱疹性口炎、真菌性口炎、扁平苔藓及其他口腔黏膜病等的治疗，常规疗法效果较差，难以根除且极易复发。相关原因包括：口服给药后，口腔病损部位的药效浓度往往偏低；普通外用药物易洗脱，需频繁给药，导致患者依从性不够。鉴此，开发能持续发挥作用的口腔内长效释药技术或新剂型，对口腔慢性疾病的治疗具有重要现实意义和科学价值。

凝胶剂是一类药效成分与基质按一定比例相混合后制成的均一稠厚液体或半固体制剂，其组成包括药效成分和基质两部分。药效成分多为化合物或植物提取物[1]，基质多为卡波姆、纤维素衍生物和壳聚糖。凝胶剂释药机制比较复杂，主要受基质影响，凝胶剂在口腔内发挥作用主要包括两个过程：具体包括基质溶蚀（液体侵蚀基质的骨架结构，导致骨架溶解）；药物扩散，发挥药效[2]。

与普通剂型给药（如口服）后导致的血药浓度峰谷现象、物理透皮给药（如微针）的不便捷以及其他化学透皮给药方式（如贴剂）异物感明显等情况不同，凝胶剂的局部给药模式不仅能减少给药频率，其缓释系统能使病灶处的药物浓度保持在平稳持久的有效范围内，提高药物的安全性，因此受到广大患者和医生的关注。近期研究发现，凝胶剂内植物提取物的副作用小，适合长期给药甚至终身给药，这使得凝胶剂在口腔慢性疾病的应用方面有较广的前景。

本文通过检索PubMed、中国知网等国内外主流数据库，对口腔凝胶剂的研究和使用进展进行综述，为临床口腔医师和药师提供用药指导，也为开发新型口腔制剂提供参考。

图1 凝胶剂结构示意图

一、分类

1.按基质的分散系统分类

按照基质的分散系统不同，凝胶剂可以分为单相分散系统和双相分散系统（混悬剂即属于此类），其中单相分散系统又分为水性和油性两类。水性基质与人体内环境有高亲和度，具有稳定和利于药物释放的功能。口腔凝胶剂常用水性基质，常用基质材料有3 种：①卡波姆[3]；②纤维素衍生物[4]；③壳聚糖[5]。油性基质主要由液体石蜡和聚氧乙烯制成，在口腔凝胶剂中不常用。

2.按基质的形态分类

凝胶剂的基质形态可分为传统剂型和新型剂型，传统剂型包括3 类：乳胶剂、胶浆剂和混悬剂。新型凝胶的基质包括以下3 类：脂质体、泊洛沙姆以及环糊精。

3.按药效成分分类

根据药效成分的不同凝胶剂可分为两大类：①单体或复方化合物：氯己定、甲硝唑、糖皮质激素、透明质酸和褪黑激素等；②天然植物提取物：芦荟胶、姜黄素、洋甘菊和蜂胶等。

二、目前上市的口腔凝胶剂

凝胶剂在国内外的研究较多，在口腔中的使用最早记载是1965 年Greenwood AH 用水杨酸凝胶药控制口腔疼痛和炎症[6]。但在已上市产品中专门用于口腔的凝胶剂较少，且大部分不可与口腔黏膜直接接触。目前已上市且仍在售的商品中，明确说明可用于口腔的凝胶见下表。

三、应用现状

牙周疾病的治疗方法包括洁治、刮治、根面平整；局部给药；全身给药。口腔黏膜病的常规治疗方法为口服全身用药和局部给药。全身给药的局部药物浓度低。局部给药作为一种重要的辅助治疗手段，能有效减轻炎症，促进愈合。传统局部给药手段的贴剂，缺点是给药方式复杂、给药后药膜容易移位。而凝胶剂作为一种使用方便、可精准局部给药的制剂，在牙周疾病和黏膜病的治疗有极大优势，近年来国内外分别研发出针对牙周炎、口腔扁平苔藓、口腔溃疡的凝胶剂，均取得较好的治疗效果。下面从凝胶剂的药效成分对牙周疾病和口腔黏膜病的治疗效果进行综述。

1.氯己定

作为口腔抗菌制剂最常用的成分，氯己定是一种具有广谱杀菌作用的化学合成消毒剂，能杀灭部分革兰氏阳性和阴性细菌以及真菌。其杀菌作用是通过增加细菌细胞膜通透性，使大分子沉淀进入细胞质，导致细菌或真菌的裂解而死亡[7]。Alavi S 等[8]采用随机对照研究，发现氯己定凝胶剂可使正畸固定矫治患者3、6、9 个月后的菌斑指数（PI）和牙龈指数（GI）显著下降，认为氯己定可显著减少正畸患者的牙龈炎。Mummolo S 等[9]通过随机交叉临床试验比较非吸烟慢性牙周炎患者在治疗后7、28 天的探诊深度（PD）、探诊出血和PI 等指标，发现氯己定对改善慢性牙周炎的炎症指标具有重要价值。

2.甲硝唑

甲硝唑抗炎机制是通过抑制敏感株的DNA 合成，影响细菌的生长从而导致其死亡[10]。Kaur J[11]在对150 例拔出了下颌第三磨牙的患者进行研究后认为，洗必泰和甲硝唑的联合应用可显著降低干槽症的发病率。Mahmood HT[12]在对66 例接受固定正畸治疗的患者进行随机对照试验后，认为甲硝唑在减少口腔炎症方面，有统计学显著性(P＜0.05)的降低。

3.糖皮质激素

糖皮质激素是一种甾体激素，负责调节机体的内环境稳定和代谢功能，是治疗炎症和自身免疫性疾病最常用的药物，通过改变白细胞的迁移(如减少中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞)以及改变特定细胞功能（如抑制淋巴因子合成和单核细胞功能），从而实现抗炎和免疫抑制作用[13]。曲安奈德、地塞米松、氢化可的松、氯倍他索在口腔黏膜病的应用较为常见[14]。Choi SG 等[15]在8 只大鼠的创伤性溃疡模型上使用0.1%曲安奈德水凝胶连续治疗15 天后发现，治疗组口腔黏膜炎症较其他各组轻，创面表面有上皮细胞完全覆盖。Rastin Sadeghian 等[16]对40 例口腔扁平苔藓糜烂型患者进行三盲临床随机对照试验后发现，连续两周每日四次使用纳米曲安奈德凝胶的患者，较使用普通曲安奈德凝胶的患者，疼痛程度明显减轻和病损范围显著缩小。

4.透明质酸

透明质酸（HA）一种非硫酸化糖胺聚糖（GAG），是皮肤细胞外间质(ECM)的主要成分，参与炎症反应、血管生成和组织再生这三个过程。由于HA 的固有特性（生物相容性、生物降解性和亲水性）[17]，HA已经应用于组织再生、抗衰老和抗炎[18]。Shah SA 等[19]报道了接受牙结石清除术（SRP）的慢性牙周炎患者，在使用0.8%透明质酸凝胶后的1、12 周PI、GI、PD 和相对附着水平（RAL）均显著改善，认为这两者的联合应用对该类患者的牙周健康明显促进作用。

5.褪黑素

褪黑素是一种负责昼夜节律的荷尔蒙，在免疫系统中起着抗炎作用，能有效辅助治疗根尖周炎[20]。外源性褪黑激素有助于炎症疾病的预防和辅助治疗。由于慢性炎症随着年龄的增长而增加，褪黑激素可能会在中老年群体中广泛应用[21]。2021 年，Ahmed E[22]等对24 例II 度牙周炎患者进行随机对照研究，在测试组的测试部位经过非手术治疗后，每周一次连续四周置入5%褪黑激素凝胶，评估测试前和3 个月后的探诊深度（PD），发现褪黑素组PD减少百分比具有显著统计学意义，因此作者认为局部应用褪黑素凝胶辅助非手术牙周治疗对Ⅱ度牙周炎患者具有良好抗炎作用。

6.芦荟胶

芦荟代谢物通过抑制iNOS 的表达从而产生抗炎效应[23]。芦荟发酵上清液由胚牙乳杆菌HM218748.1发酵，对福氏志贺菌和大肠埃希氏杆菌产生抑制作用。低浓度芦荟发酵上清液能显著降低肿瘤坏死因子（TNF）-α 的产生[24]。张洁宏等[25]通过遗传毒性试验发现库拉索芦荟纯汁不会产生明显毒副作用。Moghaddam AA 等[26]运用单盲临床试验研究发现，接受SRP 的中重度慢性牙周炎患者在治疗后30、60天的GI 和PD 均有改善且显著低于对照组，PI 无明显差异，认为芦荟凝胶可局部使用辅助治疗慢性牙周炎。Shi Y 等[27]在2020 年使用芦荟发酵凝胶治疗RAS 患者发现，在实验开始后4～6 天的时间段内芦荟组愈合比例更高，因此作者认为芦荟发酵凝胶具有治疗RAS 的积极前景。Cristina LC 等[28]则在同年采用双盲随机对照试验对正畸固定矫治患者研究发现，分别使用80%芦荟Vera®凝胶与商用0.12%氯己定凝胶预防创伤性溃疡，芦荟组的患病率（5.7%）明显低于氯己定组（81.4%），证明芦荟Vera®疗效优于氯己定。

7.姜黄素

姜黄素作为一种天然的多酚类物质，被认为对包括关节炎在内的多种疾病有很强的抗炎活性。相同浓度的姜黄素，其抗炎效果与递送形式有关。目前发现微囊化姜黄素能达到最佳的治疗效果[29]。但姜黄素的性质不稳定，且酮类单羰基姜黄素类似物有细胞毒性，而单烯酮类单羰基姜黄素类似物则有较好的安全性和稳定性[30]。Sha AM 等[31]使用姜黄素和氯己定分别治疗Wistar 大鼠的实验性牙周炎（EPD），30 天后处死动物并计数牙周组织中的炎症细胞、破骨细胞和牙周膜宽度，发现各组指数均明显减少，认为姜黄素与氯己定在治疗EPD 上疗效相当。Pandey V 等[32]则对SRP 治疗后的患者进行随机对照试验，发现姜黄素实验组的PI、GI 和龈沟出血指数（SBI）均连续下降且具有统计学意义，因此推断姜黄素可用于牙龈炎治疗。2020 年，Guru SR[33]和Siddharth M[34]两个团队对SRP 治疗后慢性牙周炎患者分别进行2%姜黄素和氯己定疗效研究，结果发现姜黄素治疗后的龈下菌斑样品中的微生物学指标均显著改善，且与氯己定的疗效相当，并且Siddharth M 团队认为姜黄素可替代氯己定，用于治疗中度慢性牙周炎和牙周维持患者。

8.洋甘菊

洋甘菊因具有镇静、抗炎的作用而被广泛使用[35]，其通过抑制转录因子p65（RelA）来抑制一氧化氮（NO）和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的产生从而达到抗炎的效果[36]。洋甘菊中的酚类物质具有细胞毒性，但可通过乳杆菌发酵来改善[37]。Jornet PL 等[38]在2016 年通过双盲对照研究发现，使用2%洋甘菊凝胶（0.5mL/3 次/d）治疗的口腔扁平苔藓（OLP）患者在28 天后其疼痛、瘙痒和烧灼感均发生显著改善，其中92%患者有部分或全部缓解，证实局部应用2%洋甘菊凝胶是治疗OLP 的有效方法。Elhadad MA 等[39]在2020 年用3%洋甘菊凝胶对化疗患者进行平行单盲随机对照临床试验，结果发现洋甘菊组、洋甘菊+常规对症治疗组患者的口腔黏膜炎严重程度明显低于仅常规对症治疗组，说明洋甘菊具有降低黏膜炎的炎症程度和缓解疼痛的效果。

9.蜂胶

蜂胶是一种由蜜蜂产生的树脂性物质，含有丰富的黄酮类似物。具有抗老、抗菌的和抗炎的活性[40]。通过抑制炎性细胞因子和趋化因子而发挥重要的免疫调节作用[41]。田玉琼等[42]使用蜂胶滴液进行急性经口毒性试验等后认为其属无毒级保健食品。Puspasari A 等[43]于2018 年采用简单随机抽样选择24 只雄性DM Wistar 大鼠进行对照研究，治疗组在下唇黏膜创伤性溃疡部位给予蜂胶提取物凝胶，结果显示治疗组在第5、7 天时碱性成纤维细胞生长因子（FGF-2）和成纤维细胞表达均增加。因此作者认为蜂胶提取物凝胶可促进糖尿病褐家鼠创伤性溃疡的愈合。

除此之外，凝胶剂中的一些药效成分有针对单个病种靶向性更强的优点，如咪康唑作为一种传统抗真菌药而在口咽念珠菌病中广泛应用，因此其凝胶剂具有成为口腔念珠菌感染局部治疗剂的巨大潜力，加之凝胶剂独有的物理性质，使之便于携带，在医疗条件欠缺的地区患者甚至可以自行使用。Tu AV[44]认为凝胶剂可以作为智齿冠周炎的家庭治疗，目前已经出现了诸如Oxyflower®等作为冠周炎家庭治疗的凝胶剂。而专用于智齿冠周炎的抗厌氧菌凝胶的研究，在国内目前研究较少，杨向红等[45]以甲硝唑、克林霉素和卡波姆等为原料研发的抗生素缓释凝胶，对40 例急性局限性智齿冠周炎患者连续治疗3 天的显效率（85%）高于对照组（45%），统计学差异显著。

四、讨论

采用全身给药途径治疗口腔疾病易产生过敏反应、胃肠道反应（如呕吐）等不良反应：甲硝唑与外周和中枢神经系统不良反应的风险增加有关[10]；糖皮质激素长期使用，会产生血糖水平升高、体重增加和体脂重新分布等严重的副作用[13]；褪黑激素的使用有时间限制，如果在早晨使用可能会引起嗜睡等副作用，有病例报告认为褪黑激素可能会影响癫痫患者和服用华法林的患者[21]。且抗菌药的长期使用易导致耐药菌株的产生，因此口腔局部用药将成为治疗的趋势，但鲜有文献提及局部给药的副作用。作者在进一步调研发现，患者局部使用氯己定后，其牙釉质以及树脂类充填体上容易出现色素沉着，且氯己定的味道可能会引起患者恶心[7]。此外，所有的天然植物提取物均有可能因为患者个体差异而导致过敏反应的发生。因此在保持药效浓度的同时又要保证血药浓度在合理的范围内，凝胶剂的局部使用特性变得尤为重要了。

虽然凝胶剂具有很多优点，但仍存在不足：基质稳定性欠佳，保存时间过长易由凝胶相转为液相，不利于使用。因此，以不同基质制成的各种新型凝胶是目前研究的热点，特别是原位成型凝胶，能根据给药部位的PH、温度等从其他形态转变成凝胶状态，应用于缓释、控释等新型给药系统，在医药领域有很大的前景[46,47]，比如Pawar V 等[48]认为壳聚糖纳米颗粒和含海藻酸盐的聚维酮碘（CNP-PI-Alg）凝胶具有安全性好和生物相容性高的优点，对金黄色葡萄球菌具有很强的抗菌作用，这表明CNP-PI-Alg 原位凝胶具有预防骨科植入物相关感染（OIAIs）的潜力，可用于口腔外科操作后的感染预防治疗。传统抗炎成分与新型基质结合的研究也取了进展，例如李刚等[49]采用碘化钾和泊洛沙姆等制成了口腔用温度敏感型碘凝胶，克服了碘甘油易被唾液稀释的缺点，为碘制剂在口腔疾病治疗中的给药方式开辟了新思路。

凝胶剂因其缓释、长期给药、副作用相对小的巨大优势，越来越受到医生的重视。目前凝胶剂主要还是作为牙周疾病的辅助用药和口腔黏膜病的主要用药。除此之外，作为口腔疾病最高发之一的龋病，近年来也逐渐开始使用凝胶剂作为其治疗方法之一，Shiva Alavi 等[50]发现氟化物凝胶能明显降低固定矫治患者牙面的白斑病变指数，有效预防牙釉质脱矿。另外，针对拔牙后创面渗血、疼痛以及易感的特点，M Madrazo-Jiménez 等[51]等研发了一款以氯己定、尿囊素和地潘酚为药效成分的凝胶，认为促进了下颌第三磨牙拔除后的创口愈合。目前上市的凝胶剂药效成分单一，作者在进一步检索文献发现，与单独使用一种药物相比，含有多种有效成分的凝胶剂能使治疗效果更佳，Mahin Bakhshi 等[52]通过对31例糜烂型OLP 进行双盲随机临床对照试验后发现，姜黄素凝胶与曲安奈德的联合使用提高病变的改善程度，因此未来凝胶剂的药效成分可以向多元化发展。

从口腔医生的角度来看，全身用药带来的副作用已逐渐不被患者接受，而局部用药由于给药方式不适用和药效成分变化大等原因仍在不断探索尝试中，凝胶剂的应用将成为口腔临床主要用药的一种发展趋势。凝胶剂因有患者使用方便和缓释给药的两个突出优点，愈来愈受到患者和医生的重视；但其基质不稳定的问题和局部使用后的副作用这两个缺点也同样不可忽视；且现有口腔凝胶剂的应用范围仍较局限，未来在发挥优势、避免缺陷的同时，疾病谱的扩展也属于需要改进。因此，口腔专用凝胶剂的研发也将成为口腔医生和药剂师共同努力的方向。