基于调控逼尿肌探讨缩泉丸治疗小儿遗尿症机制研究概况*

牛静，周雪，陈团营

（1.河南中医药大学，郑州 450000；2.郑州大学附属儿童医院，河南省儿童医院，郑州儿童医院南院区呼吸科，郑州 450000；3.河南省中医院，河南中医药大学第二附属医院儿科，郑州 450000）

小儿遗尿症是指年龄≥5 岁的儿童平均每周至少夜间不自主排尿2 次，症状持续3 个月以上，不包括先天性和获得性的神经源性排尿，通常以睡眠中自发的小便自遗为特征，患儿不具备自主控制排尿的能力，常醒后方觉[1-2]。遗尿患儿通常具有自愈倾向，每年约有15%的患儿在其生长发育过程中得到自愈，但最终仍有1%～2%的患儿遗尿症状持续至成年[3]。遗尿是儿童的一种常见疾病，其患病率近年来有所上升[4]。有证据表明，遗尿症可能会影响患儿的神经精神发育，给患儿和家庭造成较大的疾病负担与心理困扰，并对患儿的生活质量及身心成长造成严重影响[5-6]。西医对小儿遗尿症的治疗主要以对症治疗为主，一线药物通常为去氨加压素，但它可能会引起患儿消化系统、神经系统等发生不良反应，同时存在停药后易复发的局限性。随着近年来对中医理论及疗效的深入研究，中医药治疗本病的独特优势逐渐被越来越多的患儿及家长所接受和认可。

中医多将小儿遗尿症归于“遗溺”“遗”“遗尿”等疾病范畴。“遗溺”一词最早出现在《素问·宣明五气》中的“膀胱不利为癃，不约为遗溺”。中医认为小儿遗尿症病因多以虚为主，寒多热少，病位主要在膀胱，但与肺、脾、肾脏关系密切，其病机关键主要为下元虚寒，膀胱失约。缩泉丸一方出自《校注妇人良方》，由乌药、益智仁、山药组成，方中乌药能够行气止痛、温肾散寒，原方为益智仁，而临床应用中多选盐炙益智仁，盐炙后增强其入肾经的功效，盐益智仁能够温脾暖肾、固气涩精，山药可健脾补肺、固肾益精，3 药均可入脾、肾经，全方能够温化肾气、缩尿止遗，主治因肾虚而致的小便频数、夜间遗尿。临床应用中以缩泉丸加减治疗小儿遗尿症获得较为显著的疗效，以下是对近年来基于调控逼尿肌探讨缩泉丸起效机制的简要文献回顾，仅供临床参考。

1 上调β3 肾上腺素能受体（β3-AR）

尿液储存和膀胱排空的功能是通过逼尿肌的松弛和收缩来完成的，每一种功能的完成均依赖于相应的神经递质作用于受体而发挥作用。肾上腺素能β 受体（β-AR）是一种G 蛋白偶联受体，根据药理学及分子生物学特性，西医将其分为3 种亚型，即β1、β2、β3[7]。β-AR 已被证实是调控膀胱逼尿肌舒张的主要因素，早在1920年，有关学者就报道了β受体激动剂对逼尿肌的松弛作用[8]。β3-AR 是β-AR家族中最后一个被确定的成员。1998年，相关学者发表了有关人类逼尿肌中可能存在β3-AR 亚型的论述，并于次年通过逆转录聚合酶链式反应证实了逼尿肌中β3-AR mRNA 的表达[9-10]。β-AR 的3 种亚型均参与逼尿肌舒张功能的调节，其中1 型和2 型β-AR 能够调节肾血流量、肾小球滤过率、钠和水的再吸收、酸碱平衡和肾素分泌功能，β3-AR 主要介导逼尿肌松弛，且具有拮抗M 受体的作用，能够维持膀胱的顺应性和稳定性[11]。β3-AR 被证明可以调节脂肪组织中的脂肪分解和产热[12]，之后发现β3-AR 在心血管[13]和泌尿系统[14]的病理生理学中起重要作用。

现代研究表明缩泉丸可以增加大鼠对β3-AR的敏感性和表达，可以明显影响大鼠逼尿肌β-AR mRNA 的表达功能，通过影响β3-AR 改善肌源性膀胱逼尿肌的舒张功能，在减少和浓缩尿量的同时，还可以提高膀胱逼尿肌在储尿期的最大松弛效应，降低膀胱逼尿肌的兴奋性，从而改善膀胱的顺应性，减少因膀胱充盈不足导致排尿次数增多的现象[15-16]。研究发现，缩泉胶囊能够增强逼尿肌对β-AR 的敏感性，降低主导逼尿肌收缩的P2X 受体敏感性[17]。谭莹[18]从神经源性角度进行研究，发现缩泉丸降低介导逼尿肌收缩的P2X2受体mRNA 及其蛋白，同时能够显著提高介导β3-AR mRNA 及其蛋白的表达，使两者维持动态平衡，恢复逼尿肌的正常舒缩功能。吴君[19]发现在肾虚多尿模型大鼠中，缩泉丸能增加膀胱逼尿肌中腺苷酸环化酶（AC）、环磷酸腺苷（cAMP）及蛋白激酶A（PKA）的含量，增加了PKA蛋白在大鼠膀胱逼尿肌中的表达，促进膀胱逼尿肌中β3-AR mRNA 的表达上调。

2 下调M3 毒蕈碱乙酰胆碱受体（M3 受体）

M 受体即毒蕈碱型胆碱受体，因早期发现其对以毒蕈碱为代表的拟胆碱药物较为敏感而得名。现代研究根据配体对不同组织中M 受体相对亲和力的差异，将其分为5 种药理学亚型（M1～M5），其中主要分布在膀胱逼尿肌的是M2和M3受体两种亚型。副交感神经传递涉及ATP 和乙酰胆碱作用于平滑肌P2X1和毒蕈碱受体（M2和M3），从而在排尿周期的排空阶段介导膀胱收缩[20-22]。在回肠、结肠、胃和膀胱（逼尿肌）平滑肌中，M2受体的密度远远高于M3受体，在包括人类的大多数物种中，M2∶M3为3∶1。尽管M2受体占优势地位，但逼尿肌平滑肌的直接收缩是由M3受体亚型介导的，而且只有M3受体亚型参与体外收缩[23]。已有研究发现M2受体不能直接介导逼尿肌的收缩，而是通过与Gi/0蛋白偶联，抑制腺苷环化酶的产生，间接促进平滑肌收缩[24]。Schneider等[25]研究分析人类逼尿肌，认为在卡巴可诱导的逼尿肌收缩中起直接作用的受体是M3受体。

吴珊珊[26]进行动物研究发现，缩泉丸组大鼠β3-AR 受体mRNA 和蛋白的表达均升高，M3受体mRNA 和蛋白表达均降低，而缩泉丸中益智仁盐炙后作用更好。结果表明益智仁盐炙后可以上调β3-AR 受体，下调M3受体，从而使两者达到平衡状态，保证膀胱的正常舒张功能，减少尿量。与此同时，对缩泉丸的主要药效部位进行研究，结果发现缩泉丸石油醚部位对肾上腺皮质激素（ACH）引起的逼尿肌兴奋具有一定抑制作用，且缩泉丸石油醚部位对膀胱运动抑制作用的主要靶点在M 受体[27]。陈洁君[28]研究发现缩泉丸在储尿期能够抑制M3受体的表达，使逼尿肌保持在低收缩力的状态，从而保证尿液储存。逼尿肌细胞M3受体介导的是PLC-IP3信号转导途径，而缩泉丸对PLC-IP3信号转导途径有调控作用[29]。在对单味中药研究时发现，益智仁和盐益智仁作用膀胱的靶点可能是膀胱逼尿肌的M 受体，具有类似M 受体阻断剂的作用，且研究表明盐炙后作用效果更强[30]。

3 调控盆神经

尿液的储存和定期排泄（即排尿）需要一个复杂的神经控制系统来协调膀胱、尿道和尿道括约肌的活动。有关膀胱充盈的信息从脊髓传递至脑干并返回脊髓，因此排尿反射通常被称为脊髓系统[31-32]。膀胱感觉神经丛由在下腹下丛神经丛和盆神经中运行的小直径Aδ 和C 纤维组成，交感神经和副交感神经传出纤维分别通过下腹神经和盆腔神经传至膀胱和尿道从而支配膀胱[33-35]。膀胱的感觉信息通过腰内脏神经和骶骨盆神经传递至脊髓，根据盆神经纤维对机械刺激的反应，可以分为4 种盆神经纤维类型：肌层、尿路上皮、肌层及上皮层、浆膜层[36]。研究区分出的4 种类型传入神经纤维中有3 类在2 种神经通路中均表达，并参与调节排尿反射[37]。Ge等[38]建立双侧盆腔神经损伤（BPNI）后神经源性膀胱雄性大鼠模型，研究发现BPNI 后大鼠膀胱重量显著增加，同时非排尿性收缩和逼尿肌收缩力降低，具体表现为排尿后残余和膀胱容量升高，膀胱逼尿肌纤维化和神经递质释放减少。

盆神经放电模式是在膀胱充盈期间，传入神经放电持续而缓慢；直至膀胱压力急剧上升达到排尿阈值，盆神经放电的频率及幅度均先于膀胱压力达到峰值，致使膀胱排尿。赖焕玲等[39]研究发现缩泉丸的干预可以明显降低盆神经放电冲动，减少因神经放电增强而引起的逼尿肌不稳定收缩及排尿压力，并能减少膀胱容量，有利于尿液及时排出，同时发现这种作用的产生呈剂量依赖性。此外，在进一步研究中发现缩泉丸可以根据膀胱功能的恢复情况调节瞬时受体电位香草酸亚型1（TRPV1）的表达，纠正TRPV1 mRNA 和蛋白的表达，改善盆神经放电紊乱，稳定逼尿肌功能从而恢复膀胱稳定性[40]。

4 调控离子通道

逼尿肌平滑肌的松弛和收缩有助于尿液储存与排出，逼尿肌的收缩力取决于细胞的兴奋性，这是由多个不同离子通道的同步活性建立的，与逼尿肌功能密切相关的离子通道，包括钙离子（Ca2+）、钾离子（K+）、非选择性阳离子通道（如TRPV 家族）、氯离子（Cl－）等[41]。K+通道极其重要，大电导电压和Ca2+激活的K 通道（BK）在逼尿肌平滑肌中高度表达，BK 通道是唯一通过电压和细胞内Ca2+增加激活的K+通道，通过维持静息膜电位和塑造导致相位性收缩的动作电位来控制逼尿肌平滑肌的兴奋性[42-43]。TRPV1 是TRPV 亚家族（TRPV1-6）中特征最佳的成员，TRPV1 存在于膀胱多种细胞组织中，并在膀胱功能及排尿反射中发挥重要作用。阳离子通过激活的TRPV1 通道流入，诱导传入神经纤维中的细胞去极化，触发动作电位，进而激活脊柱反射和/或传播至大脑，以唤起对膀胱感觉的意识感知[44]。研究显示，骶上脊髓损伤后低级排尿反射环路形成伴嘌呤能神经数量增加，ATP 大量释放，P2X3与ATP 结合后离子通道打开，Ca2+内流，使C 纤维传入神经产生电冲动并上传至排尿中枢使膀胱产生不自主活动，从而导致排尿反射增强，膀胱过度活动[45]。

鲁湘鄂[29]研究发现缩泉丸通过下调逼尿肌细胞中Ca2+和钙调蛋白（CaM）的浓度从而降低逼尿肌的收缩力和兴奋性，减少逼尿肌异常收缩频率，维持膀胱的正常生理功能，达到“补肾缩尿”的作用。操红缨[46]、吴君[19]在实验中发现缩泉丸增加了K+的排出，减少Na+和Cl-的排出，从而提示缩泉丸可能是通过保Na+排K+这一机制实现抗利尿作用。谭莹[18]发现缩泉胶囊高剂量组可以提高Na+-K+-ATPase、Ca2+-镁离子（Mg2+）-ATPase 的活力，从而改善逼尿肌的舒缩功能。苏苗赏等[47]研究发现中、高剂量的益智仁可显著缓解逼尿肌的过度增殖，增高Ca2+通道电流，其对膀胱不稳定的保护作用具有一定的剂量-效应关系，与乌药、山药糊丸同用能够调节内分泌系统。

5 总结

小儿遗尿症是全世界儿童普遍存在的问题，影响了大约15%～20%的儿童和将近2%的年轻人。尽管如此，许多家长仍然低估了它的影响，在遗尿症患儿中有20%～30%的儿童可能会出现精神行为问题。相关研究发现遗尿症并没有出现随年龄增长而减少的现象，患有遗尿症的儿童在成年后还有可能出现其他膀胱问题，如急迫性尿失禁等疾病。

综上所述，对遗尿患儿的及早干预与系统治疗是十分必要的。缩泉丸一方，基于温化肾气、缩尿止遗之功效，临床上随症加减，灵活运用，取得令患儿及家属满意的疗效。本文总结西医对缩泉丸的相关研究发现，其产生疗效主要是通过维持β3-AR 受体与M3受体的平衡、调节盆神经异常放电、调控离子通道的稳定这几个方面实现的。目前对于缩泉丸作用机制的研究成果主要集中在部分高校团队及动物实验，对其疗效的进一步临床机制缺乏系统性、多样本、多中心、高标准的相关研究，未来仍需进行更全面以及更深层次的细致研究，将中医的理论与现代科技水平相结合，为中医的长远发展提供更可靠且更有力的数据支持。