高原环境对健康成人内分泌激素水平的影响及激素水平变化与生化指标的相关性

邢媛，张菊林，邱雅，张晨晨，李泽慧，哈小琴

1 联勤保障部队第九四〇医院检验科，甘肃兰州 730050；2 解放军总医院第二医学中心老年医学研究所，国家老年疾病临床医学研究中心，北京 100853

高原特殊环境(低氧、低压和酷寒等)刺激机体发生一系列应激性变化，人体通过多种分泌激素调节代谢，以适应机体内外环境改变。为了解高原环境对官兵相关激素水平的影响，本研究拟对甘肃兰州地区官兵进驻西藏阿里地区1 年前后体内激素水平进行比较。

对象与方法

1 研究对象 选取98 例由甘肃兰州(海拔1 500 m)进驻西藏阿里地区(海拔4 300 m)官兵作为研究对象。男性59例，平均年龄(31.07 ± 7.50)岁；女性39例，平均年龄(36.05 ± 5.56)岁。上述人员均于始发地进行一般体检，各项指标处于医学参考值正常范围，确认身体健康；所有受试者均自愿签署知情同意书。此外，本研究纳入女性受试人群数据时，已排除采集血样时处于经期人群。

2 检测指标 受试者分别于出发前1 周及返回驻地次日清晨、安静状态下留取空腹静脉血样标本，待血液自行凝固后，离心分离血清，随即进行相关激素水平检测。采用中佳GC1200 放射免疫技术器检测醛固酮和皮质醇；采用雅培化学发光免疫分析仪(i2000)检测性激素[包括雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)、孕酮(progesterone，PROG)、睾酮(testosterone，T)、催乳素(prolactin，PRL)]，甲状腺激素及相关蛋白[包括总三碘甲状腺原氨酸(total triiodothyronine，TT3)、总甲状腺素(total thyroxine，TT4)、游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine，FT3)、游离甲状腺素(free thyroxine，FT4)、促甲状腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、反三碘甲状腺原氨酸(reverse triiodothyronine，RT3)、甲状腺球蛋白、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒体抗体]。分析高原环境影响官兵激素水平的可能原因，采用日立7600-100 全自动生化分析仪检测其中76 例的生化指标[包括谷草转氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、谷丙转氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、AST/ALT 比值、谷氨酰转肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、总胆红素(total bilirubin，T-BIL)、直接胆红素(direct bilirubin，D-BIL)、间接胆红素(indirect bilirubin，IBIL)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，CREA)、BUN/CREA 比值]。

3 分析方法 比较不同性别官兵进驻高原前后激素水平及生化指标；探讨激素水平与生化指标的相关性。其中，进驻高原后激素指标所采集样本为全部样本(男59例，女39 例)，生化指标仅采集到部分样本(男44例，女32 例)。

4 统计学分析 采用SPSS 26.0 软件进行统计学分析，对数据进行正态性和方差齐性检验。各组间数据以±s(正态分布数据)或Md(IQR)表示，进驻高原前后激素及生化对应指标变化采用配对样本t检验或配对样本秩和检验；采用Pearson(正态分布数据)或Spearman(非正态分布数据)分析相关性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

结果

1 高原环境对醛固酮和皮质醇的影响 进驻高原1 年后，不同性别受试者血液中醛固酮水平无统计学差异；皮质醇水平呈现上升趋势，但差异无统计学意义。见表1。

表1 高原环境对醛固酮和皮质醇的影响Tab.1 Effect of high altitude on aldosterone and cortisol

2 高原环境对甲状腺激素及其相关蛋白的影响进驻高原1 年后，不同性别健康成人血液中FT3 水平均显著降低(P＜0.05)，RT3 水平显著升高(P＜0.05)。男性TT3 水平显著升高(P＜0.05)，TSH 水平由2.05 mU/L 降至1.70 mU/L，但差异无统计学意义(P=0.061)。此外，其他相关抗体及甲状腺球蛋白水平无统计学差异。见表2。

表2 高原环境对甲状腺激素及相关蛋白的影响Tab.2 Effect of high altitude on thyroid hormone and related proteins

3 高原环境对性激素的影响 进驻高原1 年后，男性体内FSH、LH、PRL 三种激素水平均显著升高(P＜0.05)；而雄性激素T 水平显著降低(P＜0.05)。女性驻守高原1 年后，血液中T 水平显著升高(P＜0.05)，E2水平却呈现下降趋势，但差异无统计学意义(P=0.067)。此外，入驻高原后男性PROG 水平由0.40(0.30，0.50) nmol/L 升至0.50(0.40，0.80) nmol/L，差异有统计学意义(Z=-4.045，P＜0.001)。见表3。

表3 高原环境对性激素的影响Tab.3 Effect of high altitude on sex hormones

4 高原环境对生化指标的影响 对其中76 例的生化指标进行检测(因条件限制，其余22 例未检测)。经比较知，驻守高原1 年后，血中T-BIL 和I-BIL 水平显著升高(P＜0.05)。其中男性D-BIL 水平亦显著升高(P＜0.05)。ALT 水平在不同性别中呈现相反变化趋势，男性ALT 水平显著降低(P＜0.05)，女性则显著升高(P＜0.05)。男性GGT 水平显著下降(P＜0.05)。比较肝功指标的异常率，入驻高原后男性无显著改变，而女性T-BIL 和I-BIL两项指标异常率均显著增加(P＜0.05)。此外，高原环境使女性血液中BUN 和CREA 水平显著升高(P＜0.05)，但异常率无显著改变。见表4。

表4 高原环境对生化指标的影响Tab.4 Effect of high altitude on biochemical indexes

5 激素水平变化与生化指标的相关性 针对进驻高原前后显著变化的激素指标(男性8个，女性4 个)，进一步观察其与生化指标的相关性。男性FT3 与BUN/CREA 呈显著负相关(P＜0.05)，RT3与D-BIL 呈显著正相关(P＜0.05)，LH 与T-BIL 和I-BIL 呈显著正相关(P＜0.05)，TT3、FSH、PRL和T 与各生化指标无相关关系。女性T 与胆红素水平呈显著正相关(P＜0.05)，E2与T-BIL 和I-BIL呈显著负相关(P＜0.05)，FT3 和RT3 与各生化指标无相关关系。见表5、表6。

表5 男性激素水平与生化指标的相关系数(n=44)Tab.5 Correlation coefficients between hormone levels and biochemical indexes in male (n=44)

表6 女性激素水平与生化指标的相关系数(n=32)Tab.6 Correlation coefficient between hormone levels and biochemical indexes in female (n=32)

讨论

由平原进入高原环境后，与高海拔伴随的低压、低氧、高寒等特殊环境因素对人体各器官产生多方面影响。内分泌系统各靶器官受到低氧刺激引起多种激素释放发生变化。作为调节人体代谢和应激反应的重要内分泌器官，肾上腺、甲状腺和性腺均会受到高原低压低氧因素影响[1-3]。

肾上腺在高原低氧高寒环境下最先出现应激反应，肾上腺大量分泌皮质醇和醛固酮，并以皮质醇的变化最为显著[4]。急进高原环境可迅速激活下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统，产生大量皮质醇以加速蛋白质和脂肪的分解及糖异生，为机体提供更多能源以适应环境改变[5]。研究发现，一方面，急进高原的健康人群血浆皮质醇水平短期呈现较大波动，且高原组皮质醇水平显著高于平原组[6]；返回初始地区一段时间后，升高的皮质醇水平下降至正常水平[7]。另一方面，缺氧程度进一步加重时，会引起下丘脑促皮质激素释放，抑制皮质醇分泌，此时机体对低氧环境适应能力降低，易发生急、慢性高原病。有研究表明，长期居住在高海拔低氧环境可降低肾上腺皮质功能，致使皮质醇分泌减少，进而使蛋白质和脂肪代谢处于低耗状态，发挥保护性适应的作用；当然，肾上腺皮质功能过度下降则降低人体对缺氧环境的耐受能力[8]。但更多研究提示，初入高海拔地区机体醛固酮水平降低；从进入高原初期至更高海拔及更长居留时间后，醛固酮水平均低于平原值，但不同时期又呈现相对的规律性变化[9-10]。

本研究发现，进驻高原1 年后，不同性别受试人群皮质醇和醛固酮水平均未见显著改变，与既往研究不一致。分析可能的原因：所选对照组海拔不同，本研究以海拔1500 m 地区作为对照组，较既往研究涉及平原地区(如10 m、57 m)海拔高，对照组皮质醇水平高于平原地区并常年维持在该水平，是变化不显著的可能原因；既往研究是对急进高原后短期内(如第3/5 天)人群皮质醇或醛固酮水平进行观察，本研究中受试对象为进驻高原1 年的官兵，其机体已从初入高原的应激状态逐渐转变为习服、适应阶段。

下丘脑-垂体-甲状腺轴参与机体对应激的适应性调节，终末靶器官甲状腺分泌的甲状腺激素是调节人体基础代谢和应激反应的重要激素，受多种内外因素影响[11]。血液中FT3、FT4 的水平与甲状腺的机制状态密切相关，是反映甲状腺功能的敏感指标[12]。TSH 促进甲状腺激素的合成与分泌，同时也受下丘脑-垂体-甲状腺轴主要激素的负反馈调节，对亚临床和原发性甲减有重要诊断价值[13-14]。甲状腺球蛋白及相关抗体对于甲状腺疾病的诊断具有重要临床价值。甲状腺球蛋白是甲状腺癌患者的主要诊断及预后依据；当机体发生甲状腺疾病时，甲状腺球蛋白抗体和甲状腺微粒体抗体均会升高，且二者水平升高可预测桥本甲状腺炎[15-16]；血清中一定比例的RT3 与T3、T4，能够反映甲状腺激素在体内的代谢情况，RT3 在原发性甲减与正常甲状腺病态综合征的鉴别诊断中有重要临床价值[17]。

大量研究提示，高原缺氧、高寒等特殊因素对甲状腺功能产生不同程度的影响，其分泌的甲状腺激素水平显著改变。但国内外文献报道的结论不尽相同。有研究报道，低氧、寒冷和低压均会影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，并且高原环境下甲状腺激素不足会引起心血管系统相关功能异常[2]。回顾国内外研究进展发现，年龄差异和高原生活时间长短，均可能影响甲状腺功能，这可能与人体为适应高原环境而下调代谢水平有关；另有研究称，高原气候条件下甲状腺激素水平会升高；也有报道称高原环境对甲状腺功能并无影响[18]。孙成芝等[19]发现不同海拔地区健康成人甲状腺功能无统计学差异，高原环境对甲状腺疾病患病率的升高无相关性。

本研究发现，不同性别受试者血液中FT3 显著降低，同时RT3 显著升高，提示受试人群由海拔1 500 m 地区进驻4 300 m 高原1 年后出现低T3 血症倾向。在男性受试者中，TT3 水平显著升高，TSH 水平有下降趋势(但差异无统计学意义)，虽与较早期的研究结果一致[20-21]，但是否由甲状腺激素对下丘脑-垂体负反馈调节所致，暂不能明确。我们注意到其余与甲状腺功能相关的抗体及甲状腺球蛋白无显著变化，提示居留高原1 年受试者甲状腺激素和相关蛋白的变化是机体对高原应激的适应性调节，但甲状腺功能并无显著异常。

低压缺氧同样会影响下丘脑-垂体-性腺轴的分泌情况。基础实验研究表明，大鼠的性功能减退程度随缺氧暴露时间的延长而加重[22]。但既往研究针对性激素对低氧刺激应答的结果也不一致。缺氧会抑制下丘脑-垂体-性腺轴，导致性激素分泌减少，且T 和E2降低程度最为显著[23]。大量研究认为，居留高原不同时期，LH、FSH 和PRL 水平并不会发生变化；有研究发现，初入高原LH 升高是应激性反应，长期驻留则LH 和FSH 分泌均不会受到影响[3]。Gonzales等[24]研究观察到，移民与世居高原者相比，生殖能力有所降低，但T 水平没有改变。对于男性而言，有研究认为于海拔5 000 m 高原习服3 个月后以LH、E2和PRL 含量降低为主；也有研究称，移居海拔4 280 m 高原习服1 个月后FSH 和T 显著降低，PRL 显著升高，而LH、E2、PROG 无显著变化[25]。此外，高原缺氧环境会造成女性E2含量降低，但对其体内T 水平并无显著影响[26]。

本研究发现，男性FSH、LH、PRL、PROG四种激素水平均显著升高，T 水平显著降低，提示高原低压缺氧环境对男性生精功能及性功能可能产生一定影响。分析T 降低的可能原因：缺氧环境使性激素结合球蛋白升高，结合游离T，使之含量减少[27]；缺氧导致T 的合成受到抑制，而由T 转化为雌激素的比例增多。此外，本研究中女性血液中T 水平显著升高，E2水平却呈现下降趋势，但差异无统计学意义。推测，高原低氧环境下，机体缺氧导致促性腺细胞分泌活动减弱、减慢，继而使E2生成减少；此时，升高的T 可能与其转化为雌激素含量减少密切相关。既往研究提示，女性血中T 水平显著升高对其身心均产生一定影响：(1)可能导致多毛、痤疮、月经紊乱等症状[28]。(2)由于睾酮对大脑的神经保护及抗炎作用，高浓度睾酮水平会影响女性认知功能，主要表现为视觉空间能力的提高[29]；但亦有研究认为，血睾酮浓度高于正常水平的女性更易抑郁，且女性情感性精神障碍患者血清睾酮浓度显著升高[30]。(3)高血睾酮会对女性脂肪含量及分布产生影响，即内脏脂肪含量增多，且常伴随胰岛素敏感性降低，可能引起胰岛素抵抗的发生[31]；相反，国内相关研究则认为，低水平的睾酮可能是代谢综合征发生的潜在危险因素[32]。

针对既往结论与本研究的异同，可能有几方面的原因：(1)各个研究选取对照及高原地区海拔高度不同；(2)各研究涉及人群数量有限、群体特征差异较大，不足以代表人群整体水平；(3)各类应激反应激素在急进高原、短期及长期高原居留等不同条件下的分泌水平亦不可一概而论。

高原特殊环境所致人体激素水平的改变会对机体重要器官功能产生影响。因此，本研究对受试人群的基本生化指标进行分析，结果提示，于高原留居1 年后，男性肝功指标中ALT、GGT 水平降低，而胆红素水平显著升高，但均未出现显著异常；同时，表征肾功的各项指标也无显著变化。同等条件下，女性受试者肝功指标中ALT、T-BIL 及I-BIL 水平均显著升高，其中T-BIL 和I-BIL 的异常率显著升高，提示肝功能可能受到一定程度的损伤；并且，驻守高原1 年使女性BUN及CREA 水平显著升高，但异常率无显著改变。在此基础上进一步分析受试人群激素水平改变对基本生化指标的影响，相关性分析结果提示，高原环境下男性胆红素水平与LH、RT3 水平的变化呈显著正相关，FT3 与 BUN/CREA 呈显著负相关；而女性胆红素水平与T 水平呈显著正相关、与E2水平呈显著负相关。提示激素水平与机体肝肾功能指标有显著相关关系。

本研究表明，健康成人暴露于高原低氧环境1 年后，对甲状腺、性腺释放激素水平均有不同程度影响，但对肾上腺皮质激素释放的作用不显著。并且，激素水平的改变与机体肝、肾功能的变化存在相关性。上述改变是机体在低氧条件下维持内环境的相对平衡、改善机体新陈代谢的适应性表现。后续工作仍需对高原环境影响内分泌激素释放规律、机制及对机体重要器官的影响做进一步的系统研究。

作者贡献邢媛：总体构思，方案设计，论文撰写及修订；张菊林，邱雅，张晨晨，李泽慧：样本处理，数据分析；哈小琴：总体构思。

利益冲突所有作者声明无利益冲突。

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